Background

In Europa il trattamento con bortezomib, talidomide e desametasone (VTd) più il trapianto autologo di cellule staminali è lo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi idonei al trapianto. Lo studio CASSIOPEA è stato ideato per valutare l’impatto dell’aggiunta a VTd di daratumumab, prima e dopo il trapianto di cellule staminali autologhe. Lo studio è suddiviso in due parti, la prima volta a testare l’efficacia di daratumumab nel pretrapianto e la seconda il suo ruolo nel mantenimento per i pazienti che abbiano ottenuto almeno una risposta parziale (PR) nella fase precedente di trattamento. I dati della prima parte dello studio confermano l’efficacia dell’aggiunta del monoclonale in prima linea e sono stati recentemente pubblicati da Moreau e colleghi su Lancet.

Metodi

Lo studio di fase 3 CASSIOPEA ha reclutato pazienti con MM di nuova diagnosi idonei al trapiantio in 111 siti europei e li ha randomizzati, con rapporto 1:1, a ricevere quattro cicli di induzione pre-trapianto e due cicli di consolidamento post-trapianto di VTd da solo (gruppo VTd) o in combinazione con daratumumab (gruppo D-VTd). L'endpoint primario della parte 1 era il tasso di risposta completa valutata 100 giorni dopo il trapianto. La parte 2 (mantenimento) è in corso.

Risultati

Tra il 22 settembre 2015 e il 10 agosto 2017 sono stati arruolati 1085 pazienti e sono stati assegnati in modo casuale al gruppo D-VTd (n 543) o al gruppo VTd (n 542).
Al giorno 100 dopo il trapianto, 157 (29%) di 543 pazienti del gruppo D-VTd e 110 (20%) di 542 pazienti del gruppo VTd avevano raggiunto una stringent complete response (sCR) (HR 1,60, 95% IC 1,21–2,12, p=0,0010).
Nel gruppo D-VTd il tasso di risposta completa (CR) o migliore della CR era superiore di quello ottenuto con solo VTD (rispettivamente 39 verso 26%). Analogamente, il raggiungimento della negatività della malattia minima residua (soglia di sensibilità di 10⁵, con citometria a flusso multiparametrica) è stato conseguito nel 64% dei pazienti che avevano ricevuto D-VTd contro 44% dei pazienti trattati con solo VTd (entrambi p <0,0001).
Con un follow-up di 18,8 mesi, la progression-free survival (PFS) mediana dalla prima randomizzazione non è stata raggiunta in entrambi i gruppi. L’aggiunta di daratumumab ha portato a un miglioramento della PFS a 18 mesi rispetto alla terapia standard (93 vs 85% - HR 0,47, 95% IC 0,33–0,67, p <0,0001).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni in corso di trattamento con D-VTd e VTd sono stati la neutropenia (28 vs 15%), la linfopenia (17 vs 10%), la stomatite (13 vs 16%) e la trombocitopenia (11 vs 7%). Nel braccio in terapia combinata daratumumab-VTd, le reazioni correlate all'infusione hanno riguardato il 35% dei pazienti, e si sono verificate principalmente durante la prima infusione (27%).
Si sono verificati in totale 46 decessi (14 vs 32, 0,43, 95% IC 23–0,80).

Conclusioni

D-VTd prima e dopo il trapianto di cellule staminali autologhe ha migliorato la profondità di risposta e la PFS mantenendo un profilo di sicurezza accettabile. CASSIOPEA è il primo studio che dimostra il beneficio clinico del daratumumab in aggiunta allo standard di cura nei pazienti con MM di nuova diagnosi candidabili a trapianto. Il dato si aggiunge alle evidenze di efficacia di daratumumab maturate nel setting del paziente anziano non candidabile a trapianto.