Introduzione

L’amiloidosi sistemica da catene leggere delle immunoglobuline (amiloidosi AL) è una malattia caratterizzata dalla deposizione tissutale di fibrille amiloidi prodotte da plasmacellule clonali CD38+. Questo processo comporta un danno d'organo, più frequentemente al cuore e ai reni, con sintomi variabili e comuni a diverse condizioni cliniche e conseguente ritardo diagnostico. Il trattamento standard prevede l'uso di terapie dirette contro le plasmacellule e derivate dal mieloma multiplo; tuttavia, la prognosi è spesso sfavorevole, soprattutto in presenza di esteso coinvolgimento d’organo. Daratumumab, un anticorpo umano diretto al CD38, può migliorare gli esiti di questa malattia e si è dimostrato efficace nell’amiloidosi recidivata/refrattaria. Lo studio ANDROMEDA ha valutato l’azione di daratumumab, in combinazione con la terapia standard, nell’amiloidosi AL di nuova diagnosi.

Metodi

I pazienti con amiloidosi AL di nuova diagnosi sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere sei cicli di bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (VCD) nel gruppo standard, ai quali è stato aggiunto daratumumab sottocute in concomitanza con i sei cicli e, a seguire, daratumumab in monoterapia ogni quattro settimane per un massimo di 24 cicli nel braccio sperimentale (D-VCD). L'endpoint primario era la risposta ematologica completa.

Risultati

In totale sono stati randomizzati 388 pazienti, 195 nel gruppo daratumumab e 193 nel gruppo di controllo. Il follow-up mediano era di 11,4 mesi. I pazienti trattati con daratumumab hanno ottenuto un tasso di risposta ematologica completa significativamente più alto rispetto ai pazienti trattati con il solo VCD (53,3 vs 18,1%; hazard ratio, HR: 2,9; 95% confidence interval, CI: 2,1–4,1; p <0,001). Il trattamento con D-VCD ha ritardato il tempo di deterioramento maggiore degli organi, di progressione ematologica e di morte (HR per deterioramento maggiore degli organi, progressione ematologica o morte: 0,58; 95% CI: 0,36–0,93; p=0,02) (Figura 1). A sei mesi, le risposte d’organo cardiache e renali erano più frequenti nel gruppo trattato con daratumumab rispetto al gruppo di controllo (41,5 vs 22,2% e 53,0 vs 23,9% rispettivamente). Per quanto riguarda la tollerabilità, i quattro eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 sono stati linfopenia (13,0% nel gruppo D-VCD e 10,1% nel gruppo VCD), polmonite (7,8 e 4,3% rispettivamente), insufficienza cardiaca (6,2 e 4,8%) e diarrea (5,7 e 3,7%).  Nel 7,3% dei pazienti si sono verificate reazioni sistemiche correlate alla somministrazione di daratumumab, tutte di grado 1–2, e nella maggior parte dei casi nel corso della somministrazione iniziale. La combinazione ha dimostrato un profilo di sicurezza in linea con le tossicità attese con daratumumab per via sottocutanea o con il solo regime VCD. Sono stati registrati complessivamente 56 decessi (27 nel gruppo D-VCD e 29 nel gruppo VCD), per lo più in pazienti con cardiomiopatia correlata all’amiloidosi.

Conclusioni

Nei pazienti con amiloidosi AL di nuova diagnosi, l’aggiunta di daratumumab a bortezomib, ciclofosfamide e desametasone ha prodotto un tasso di risposta ematologica completa significativamente più elevato e ha, inoltre, ritardato il tempo di deterioramento maggiore degli organi, la progressione ematologica o la mortalità, migliorando l’event-free survival. I risultati dello studio hanno portato alla registrazione di daratumumab sottocute nel trattamento dell’amiloidosi AL.