Numero speciale di "Impact Factor News” n° 4 - Ottobre 2021
Introduzione
Gli inibitori della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) hanno mostrato attività nel linfoma non-Hodgkin indolente (iNHL) recidivato/refrattario (R/R). Purtroppo, gli inibitori di PI3K di prima generazione non hanno conosciuto uno sviluppo e un impiego clinico duraturi a causa della scarsa tollerabilità e delle tossicità a lungo termine, che interferiscono con l'uso continuo fuori dal contesto di trial clinici. Umbralisib, un doppio inibitore di PI3Kδ/caseina chinasi-1 (CK1)ε, mostra una migliore selettività per PI3Kδ rispetto ad altri inibitori di PI3K. Questo studio di fase IIb è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di umbralisib nei pazienti con iNHL R/R.
Metodi
In questo studio multicoorte, in aperto, di fase IIb, 208 pazienti affetti da linfoma della zona marginale (MZL) R/R, linfoma follicolare (FL) o linfoma a piccoli linfociti (SLL) non responsivi ai trattamenti precedenti, inclusa la refrattarietà ad anti-CD20, sono stati arruolati a ricevere umbralisib 800 mg per via orale una volta/die, continuativamente fino a progressione di malattia, a tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso allo studio. L'endpoint primario era l’overall response rate (ORR); gli endpoints secondari includevano il tempo alla risposta, la durata della risposta (DoR), la progression-free survival (PFS) e la sicurezza.
Risultati
Il follow-up mediano è di 27,7 mesi (efficacia) e 21,4 mesi (sicurezza). L’ORR è stato del 47,1% e la riduzione della massa tumorale si è verificata nell'86,4% dei pazienti. Il tempo medio di risposta è stato di 2,7–4,6 mesi. La DoR mediana non è stata raggiunta per MZL, mentre è stata di 11,1 mesi per FL e 18,3 mesi per SLL. La PFS mediana non è stata raggiunta per MZL, mentre è stata di 10,6 mesi per FL e 20,9 mesi per SLL. Almeno un evento avverso correlato al trattamento (TEAE) di grado ≥3 è stato riportato nel 53,4% dei pazienti. I TEAE hanno portato all'interruzione di umbralisib in 32 pazienti (15,4%). Un totale di 31 pazienti (14,9%) ha interrotto a causa di un evento avverso correlato al trattamento. I TEAE di grado ≥3 riportati nel 10% dei pazienti sono stati neutropenia (11,5%) e diarrea (10,1%). Un aumento di ALT/AST (grado ≥3) si è verificato nel 6,7–7,2% dei pazienti.
Conclusioni
Umbralisib ha raggiunto un'attività clinica significativa in pazienti affetti da iNHL pesantemente pretrattati. Il profilo di sicurezza si è dimostrato gestibile, con un'incidenza relativamente bassa di tossicità immuno-mediate e interruzioni correlate a eventi avversi.