Introduzione

Circa il 6–10% dei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) ha mutazioni somatiche nel gene codificante l’enzima isocitrato deidrogenasi (IDH)1. Ivosidenib, un inibitore di IDH1, aveva già mostrato risultati promettenti nei pazienti con AML con mutazione IDH1 quando combinato con azacitidina nei trial di fase Ib; l’efficacia della combinazione è stata confermata dallo studio di fase III AGILE, i cui dati sono stati recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Metodi

Lo studio di fase III, multicentrico, in doppio cieco, ha esaminato l'efficacia e la sicurezza di ivosidenib e azacitidina rispetto a placebo e azacitidina in pazienti con AML, caratterizzati da mutazione IDH1, non trattati in precedenza e non eleggibili a chemioterapia di induzione. I 146 pazienti adulti sono stati assegnati in modo casuale, con rapporto 1:1, a terapia con ivosidenib orale (500 mg una volta al giorno) e azacitidina per via endovenosa o sottocutanea (75 mg/m² per 7 giorni in cicli di 28 giorni) o a ricevere placebo e azacitidina per almeno 6 cicli.

Risultati

Con un follow-up mediano di 12,4 mesi, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stata significativamente più lunga nel gruppo ivosidenib e azacitidina rispetto al gruppo placebo e azacitidina (hazard ratio, HR 0,33; confidence interval, CI 95%: 0,16–0,69; p=0,002). La probabilità stimata che un paziente rimanesse senza eventi a 12 mesi era del 37% nel gruppo ivosidenib e azacitidina e del 12% nel gruppo placebo e azacitidina. La combinazione di ivosidenib con azacitidina ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo anche della sopravvivenza globale (OS) (HR 0,44, CI 95%: 0,27–0,73; p=0,001), con una OS mediana di 24,0 mesi contro 7,9 mesi nel braccio placebo + azacitidina (Figura 1).

Per quanto riguarda la sicurezza, oltre il 90% dei pazienti in ciascun gruppo ha avuto eventi avversi di grado 3 o superiore che includevano neutropenia febbrile, anemia, trombocitopenia, polmonite e infezione. L’incidenza di neutropenia febbrile è stata del 28% con ivosidenib e azacitidina e del 34% con placebo e azacitidina, l’incidenza di neutropenia del 27 e del 16%, l'incidenza di eventi emorragici di qualsiasi grado è stata rispettivamente del 41 e del 29%. L'incidenza di infezioni di qualsiasi grado è stata del 28% con ivosidenib e azacitidina e del 49% con placebo e azacitidina. Il trattamento ha determinato insorgenza di sindrome di differenziazione di qualsiasi grado nel 14% dei pazienti nel gruppo ivosidenib e nell'8% nel gruppo placebo e azacitidina.

Conclusioni

Gli autori concludono che la combinazione di ivosidenib con azacitidina ha mostrato un beneficio clinico significativo rispetto a placebo e azacitidina in termini di EFS e OS in questa popolazione difficile da trattare, senza determinare un incremento di tossicità.