Numero speciale di "Impact Factor News” n° 4 - Ottobre 2023
Introduzione
Quizartinib è un inibitore orale potente e selettivo di FLT3. Secondo lo studio di fase III QuANTUM-First, l’aggiunta di quizartinib (rispetto a placebo) alla chemioterapia con o senza trapianto allogenico (allo-HCT) consente di ottenere un raddoppiamento della sopravvivenza in pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) FLT3-ITD+ di nuova diagnosi, popolazione che ad oggi ha una prognosi insoddisfacente nonostante la recente introduzione di midostaurina.
Metodi
Lo studio QuANTUM-First, randomizzato, multicentrico, di fase III, in doppio cieco ha confrontato quizartinib rispetto a placebo in combinazione con chemioterapia in induzione e in consolidamento, seguito da somministrazione di quizartinib o placebo single agent in mantenimento per tre anni. I pazienti con AML FLT3-ITD+ non pretrattati e di età compresa tra 18–75 anni sono stati assegnati in modo casuale (1:1) al gruppo quizartinib o al gruppo placebo; la stratificazione avveniva per regione, età e conta dei globuli bianchi alla diagnosi. La terapia di induzione comprendeva un regime di induzione standard 7+3 con citarabina 100 mg/m² al giorno o 200 mg/m² al giorno (in base allo standard istituzionale o locale) in infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 7 e antraciclina (daunorubicina 60 mg/m² al giorno o idarubicina 12 mg/m² al giorno) ev nei giorni 1, 2, e 3, e quizartinib 40 mg per via orale (o placebo) una volta al giorno, a partire dal giorno 8, per 14 giorni per un massimo di 2 cicli. I pazienti in remissione completa (con o senza recupero ematologico completo) ricevevano da uno a quattro cicli di consolidamento con citarabina ad alte dosi più quizartinib/placebo (40 mg al giorno per via orale) e/o l’allo-HCT. La fase di consolidamento era seguita da mantenimento con quizartinib o placebo single agent, per un massimo di tre anni. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoints secondari comprendevano la valutazione di sopravvivenza libera da recidiva (RFS), sopravvivenza libera da eventi (EFS), tasso di remissione (RC) completa e composita, sicurezza (NCT02668653).
Risultati
Tra il 27 settembre 2016 e il 14 agosto 2019, sono stati sottoposti a screening 3468 pazienti con AML; sono stati randomizzati 539 pazienti con AML FLT3-ITD+: 268 nel gruppo quizartinib e 271 nel gruppo placebo. Sono entrati nella fase di consolidamento 173 pazienti nel braccio quizartinib e 175 nel braccio placebo. I pazienti sottoposti ad allo-HCT sono stati 102 nel braccio quizartinib e 91 nel braccio placebo. Hanno completato lo studio con il mantenimento 116 e 92 pazienti, rispettivamente, mentre hanno interrotto lo studio 148 pazienti (55%) su 268 nel braccio quizartinib e 168 (62%) su 271 nel gruppo placebo, principalmente per decesso (133 [90%] nel gruppo quizartinib vs 158 [94%] nel gruppo placebo) o revoca del consenso (13 [9%] nel gruppo quizartinib vs 9 [5%] nel gruppo placebo). L'età media era di 56 anni (20–75). Con un follow-up mediano di 39,2 mesi, l’OS mediana è stata di 31,9 mesi per quizartinib contro 15,1 mesi per placebo (hazard ratio, HR 0,78; p=0 032) (Figura 1A).
I tassi di RC erano simili tra i bracci dello studio, ma il tasso di RC composita era numericamente più alto con quizartinib (71,6 vs 64,9%). La durata della RC è stata circa tre volte più lunga con quizartinib, con una mediana di 38,6 mesi rispetto a 12,4 mesi con placebo. In un'analisi esplorativa pre-specificata, anche la RFS è stata più lunga con quizartinib rispetto al placebo (39,3 vs 13,6 mesi, HR=0,613) (Figura 1B). L’incidenza cumulativa di recidiva a 24 mesi è stata del 31,2% con quizartinib contro il 43,3% con placebo. Per quanto riguarda la tossicità, proporzioni simili di pazienti nei gruppi quizartinib e placebo hanno avuto almeno un evento avverso (100% nel gruppo quizartinib e 99% nel gruppo placebo) e un evento avverso di grado ≥3 (92% nel gruppo quizartinib e 90% nel gruppo placebo). Gli eventi avversi G4 più comuni sono stati la neutropenia febbrile, l’ipokaliemia e la polmonite in entrambi i gruppi e la neutropenia nel gruppo quizartinib.
Conclusioni
L'aggiunta di quizartinib alla chemioterapia standard con o senza allo-HCT, seguita dal mantenimento per un massimo di tre anni, ha portato a una migliore OS negli adulti di età compresa tra 18–75 anni con AML FLT3-ITD+. Gli autori concludono che, sulla base dei risultati dello studio QuANTUM-First, quizartinib fornisce una nuova ed efficace opzione di trattamento per i pazienti adulti con AML FLT3-ITD+ di nuova diagnosi.