Introduzione

Diversi studi sulla leucemia linfatica cronica (LLC) hanno dimostrato un'efficacia promettente con la combinazione di inibitori di BCL-2 e della tirosin-chinasi di Bruton; tuttavia, la coorte di pazienti che rappresenta ad oggi un unmet need, ovvero quella dei pazienti con LLC con del(17p) e/o mutazione TP53 (TP53mut), costituisce una piccola percentuale delle popolazioni in studio o ne è completamente esclusa.

Metodi

Lo scopo della coorte SEQUOIA Braccio D era valutare la combinazione di zanubrutinib e venetoclax in pazienti con LLC/linfoma a piccoli linfociti (SLL) mai sottoposti a trattamento in un'ampia popolazione di pazienti con malattia TP53-aberrante. Il Braccio D è una coorte non randomizzata di pazienti di età ≥65 anni (o di età compresa tra 18 e 64 anni con comorbilità). I pazienti hanno ricevuto zanubrutinib dal ciclo 1 e venetoclax dal ciclo 4 (aumento graduale) al ciclo 28, seguito da monoterapia continua con zanubrutinib fino alla progressione della malattia (PD), a tossicità inaccettabile o al raggiungimento dei criteri di interruzione guidati dalla malattia residua misurabile non rilevabile (uMRD).

Risultati

Tra novembre 2019 e luglio 2022, sono stati arruolati 114 pazienti: 66 (58%) con malattia TP53- aberrante, 47 (41%) senza malattia TP53-aberrante e 1 con risultati mancanti per TP53. A un follow-up mediano di 31,2 mesi, 85 pazienti (75%) sono rimasti in monoterapia con zanubrutinib mentre 29 pazienti (25%) hanno interrotto zanubrutinib a causa di eventi avversi, criteri di interruzione guidati da uMRD, PD o altro. Nella popolazione intention-to-treat, il 59% dei pazienti ha raggiunto la uMRD nel sangue periferico (Figura 1).

La stima della sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 24 mesi è stata del 92% (confidence interval, CI 95%: 85–96) (Figura 2).

Gli eventi avversi correlati al trattamento (TEAE) di qualsiasi grado più comuni sono stati: COVID-19 (54%), diarrea (41%), contusione (32%) e nausea (30%). I TEAE di grado ≥3 più comuni sono stati: neutropenia (17%), ipertensione (10%), diarrea (6%) e riduzione della conta dei neutrofili (6%).

Conclusioni

Gli autori concludono che la strategia di combinazione zanubrutinib + venetoclax ha dimostrato un'efficacia eclatante e un profilo di sicurezza favorevole nei pazienti con LLC/SLL, indipendentemente dalla presenza di malattia TP53-aberrante.