Numero speciale di "Impact Factor News” n° 6 - Ottobre 2025
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Glofitamab + R-CHOP o Pola-R-CHP come terapia di prima linea nei pazienti giovani con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio: risultati dallo studio COALITION (fase 2)
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I pazienti con linfoma a grandi cellule B ad alto rischio (HR-LBCL) (International Prognostic Index, IPI ≥3, National Comprehensive Cancer Network (NCCN)-IPI ≥4 o traslocazioni di MYC+BCL-2 e/o BCL-6) hanno <50% di possibilità di guarigione con R-CHOP standard. Molti pazienti con malattia rapidamente progressiva o elevato tumor burden sono spesso esclusi dagli studi di prima linea a causa dei tempi richiesti per gli esami di screening. Lo studio di fase 2 COALITION, disegnato cercando di minimizzare i tempi tra diagnosi e inizio terapia, ha valutato la combinazione dell’anticorpo bispecifico glofitamab (CD20xCD3) con R-CHOP o Pola-R-CHP.
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Lisocabtagene maraleucel versus standard di cura per il linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario di seconda linea: follow-up a 3 anni dello studio randomizzato di fase 3 TRANSFORM
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TRANSFORM è uno studio globale, randomizzato, in aperto, di fase 3 che valuta lisocabtagene maraleucel (liso-cel) rispetto allo standard di cura (SOC) come trattamento di seconda linea del linfoma a grandi cellule B (LBCL) primario recidivato/refrattario (R/R) precocemente (≤12mesi). L'endpoint primario, la sopravvivenza libera da eventi (EFS), è stato raggiunto nell'analisi ad interim; gli endpoints secondari chiave (tasso di risposta completa [CR] e sopravvivenza libera da progressione [PFS]) sono stati raggiunti sia nell'analisi ad interim, sia in quella primaria. Presentiamo i risultati del follow-up a 3 anni dello studio TRANSFORM, che confronta liso-cel con SOC per il LBCL primario R/R precocemente (≤12 mesi) in seconda linea.
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Terapia potenziata con cellule CAR-T per i linfomi dopo un precedente fallimento
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La terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) dirette contro CD19 ha trasformato il trattamento dei tumori a cellule B. Attualmente, quattro prodotti a base di cellule CAR-T anti-CD19 di seconda generazione sono disponibili in commercio e approvati per il trattamento di diversi linfomi a cellule B. Queste terapie incorporano un dominio co-stimolatorio intracellulare 4-1BB (CD137) o un dominio co-stimolatorio CD28 per migliorare l'attivazione e la persistenza delle cellule T. Nonostante questi progressi, oltre il 50% dei pazienti con linfoma non ottiene una remissione a lungo termine con la terapia con cellule CAR-T anti-CD19. Questi pazienti hanno opzioni terapeutiche limitate e una prognosi sfavorevole. Una strategia promettente per migliorare l'efficacia delle cellule CAR-T consiste nello sviluppo di cellule CAR-T ingegnerizzate di quarta generazione che secernono citochine proinfiammatorie per rafforzare l'attività antitumorale. In questo lavoro, gli sperimentatori hanno progettato un prodotto cellulare CAR-T potenziato (corazzato) anti-CD19 (huCART19-IL18) che secerne interleuchina-18 per potenziare l'attività antitumorale.
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Epcoritamab più GemOx nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario non idoneo al trapianto: risultati dello studio EPCORE NHL-2
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I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato/refrattario (R/R) hanno prognosi sfavorevoli (tassi di risposta completa [CR] con terapia di salvataggio standard con gemcitabina più oxaliplatino [GemOx] che si attestano attorno al 30%, con una sopravvivenza globale [OS] mediana che varia da 10 a 13 mesi). I pazienti con malattia refrattaria hanno una prognosi peggiore (tasso di CR con terapia di salvataggio, 7%; OS mediana, 6 mesi). Epcoritamab, un anticorpo bispecifico CD3×CD20 approvato per il DLBCL R/R dopo ≥2 linee terapeutiche, ha mostrato sicurezza ed efficacia promettenti in varie combinazioni. In questo lavoro, gli autori riportano i risultati di un trial multicentrico sponsorizzato di associazione tra chemioterapia standard e bispecific T-cell engager (BiTE).
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Monoterapia con odronextamab in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario dopo progressione con terapia con cellule CAR-T: analisi primaria dello studio ELM-1
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La terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) dirette contro CD19 è un'opzione terapeutica consolidata per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato/refrattario (R/R). Nonostante l'efficacia osservata con le CAR-T anti-CD19, circa la metà dei pazienti con DLBCL R/R recidiva, dopodiché la sopravvivenza globale (OS) mediana è di 5 mesi. Inoltre, molti pazienti non ricevono un trattamento successivo dopo le CAR-T, evidenziando un significativo bisogno medico insoddisfatto in questa popolazione.
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Trapianto da donatore familiare HLA-identico: miglioramento dell’outcome con la profilassi della graft-versus-host disease con ciclofosfamide post-trapianto e ciclosporina
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Nel trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore familiare compatibile, dopo condizionamento mieloablativo, la profilassi standard della graft-versus-host disease (GVHD) si basa sull’associazione di un inibitore della calcineurina (ad esempio, ciclosporina) con un antimetabolita (metotrexato o micofenolato). Recenti dati da studi su trapianti da donatori non correlati o aploidentici hanno suggerito che la ciclofosfamide post-trapianto (PTCy) possa ridurre il rischio di GVHD, ma il beneficio specifico nei trapianti da donatore familiare HLA-identico resta incerto, soprattutto nel contesto del condizionamento mieloablativo. Curtis et al. hanno condotto uno studio randomizzato di fase 3 per dare una risposta a questo quesito clinico.
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Zanubrutinib e venetoclax per pazienti con leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti non trattati con e senza mutazione del(17p)/TP53: risultati del braccio D di SEQUOIA
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Diversi studi sulla leucemia linfatica cronica (LLC) hanno dimostrato un'efficacia promettente con la combinazione di inibitori di BCL-2 e della tirosin-chinasi di Bruton; tuttavia, la coorte di pazienti che rappresenta ad oggi un unmet need, ovvero quella dei pazienti con LLC con del(17p) e/o mutazione TP53 (TP53mut), costituisce una piccola percentuale delle popolazioni in studio o ne è completamente esclusa.
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Brentuximab, etoposide, ciclofosfamide, doxorubicina, dacarbazina e desametasone PET-guidati in pazienti anziani con AS-cHL: coorte prospettica, multicentrica, a braccio singolo, di fase 2 dello studio HD21 del German Hodgkin Study Group
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La terapia guidata da tomografia a emissione di positroni (PET) con 4–6 cicli di brentuximab vedotin, etoposide, ciclofosfamide, doxorubicina, dacarbazina e desametasone (BrECADD) è altamente efficace nei pazienti più giovani con linfoma di Hodgkin classico in stadio avanzato (AS-cHL). In questo lavoro, gli autori riportano la fattibilità e l'efficacia della terapia BrECADD PET-guidata come trattamento di prima linea nei pazienti più anziani con AS-cHL.
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Lo studio MIDAS: terapia MRD-guidata nel mieloma multiplo
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Nel mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM), la malattia residua misurabile (MRD) è un fattore prognostico importante e sono in corso di valutazione strategie di consolidamento MRD-guidate. Sul New England Journal of Medicine sono stati pubblicati i risultati dello studio MIDAS, che sta valutando una strategia di consolidamento e mantenimento basata sulla MRD in pazienti con NDMM eleggibili al trapianto, che hanno completato una terapia di induzione con isatuximab, carfilzomib, lenalidomide e desametasone (Isa-KRd).
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DREAMM-7: belantamab mafodotin + bortezomib + desametasone (BVd) migliora la sopravvivenza globale nel mieloma multiplo recidivato/refrattario
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I pazienti con mieloma multiplo (MM) spesso recidivano dopo una terapia di prima linea con tripletta o quadrupletta, inclusi inibitori del proteasoma, agenti immunomodulatori e anticorpi monoclonali anti-CD38, evidenziando la necessità di combinazioni di trattamento di seconda linea efficaci che includano terapie con nuovi meccanismi d'azione. L’antigene BCMA è consolidato nel trattamento del MM e belantamab mafodotin, anticorpo coniugato anti-BCMA, aveva già mostrato attività clinica promettente come agente singolo (DREAMM-1 e -2) e azione sinergica in combinazione con altri farmaci. Belantamab mafodotin è stato associato a bortezomib e desametasone (BVd) e confrontato con daratumumab, bortezomib e desametasone (DVd) nello studio DREAMM-7; inoltre, è stato associato a pomalidomide e desametasone e confrontato con pomalidomide, bortezomib e desametasone nello studio DREAMM-8 (NCT04484623). Nelle analisi primarie, DREAMM-7 e DREAMM-8 hanno mostrato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e trend positivi iniziali per la sopravvivenza globale (OS) a favore delle combinazioni di belantamab mafodotin rispetto ai rispettivi comparatori, con follow-up in corso. Su Lancet Oncology è stata recentemente pubblicata l’analisi aggiornata dello studio DREAMM-7, comprendente i dati di OS con follow-up di 39,4 mesi.
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Azacitidina, venetoclax e revumenib per la leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi con mutazione NPM1 o con mutazione KMT2A
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La combinazione di azacitidina e venetoclax rappresenta il trattamento di prima linea standard per i pazienti anziani con esordio di leucemia mieloide acuta (LMA); tuttavia, la sopravvivenza a lungo termine rimane insoddisfacente. Un recente studio di fase 1 ha valutato l’aggiunta di revumenib, un inibitore orale della menina, alla combinazione standard azacitidina–venetoclax in pazienti ≥60 anni con LMA di nuova diagnosi caratterizzata da mutazioni della nucleofosmina 1 (NPM1m) o riarrangiamenti della menina-lisina metiltransferasi 2A (KMT2Ar), due alterazioni molecolari note per rendere la malattia particolarmente aggressiva ma potenzialmente sensibile all’inibizione della menina.
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Outcome delle terapie di combinazione a tre farmaci (ipometilante + venetoclax + inibitore di IDH) nei pazienti affetti da leucemia mielode acuta con mutazione di IDH e non candidabili a chemioterapia intensiva
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Lo sviluppo di terapie mirate ha migliorato il trattamento dei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LMA). Attualmente due schemi terapeutici di combinazione (“doppiette”) hanno ricevuto l’approvazione in prima linea nei pazienti non eleggibili a chemioterapia intensiva (IC): venetoclax in combinazione con un agente ipometilante oppure, per i soli pazienti con mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) R132, ivosidenib in combinazione con azacitidina. Sebbene entrambi abbiano migliorato la prognosi nei pazienti anziani con LMA, la maggior parte va incontro a recidiva o non risponde, con scarse opzioni nelle terapie di salvataggio. DiNardo et al. hanno riportato sul Journal of Clinical Oncology i risultati di due regimi terapeutici sperimentali a “tripletta” contenenti venetoclax, un ipometilante e un inibitore di IDH (studi NCT03471260 e NCT04774393), dotati di un’interessante efficacia clinica nei pazienti con mutazione IDH non idonei a IC.
