Introduzione

La combinazione di azacitidina e venetoclax rappresenta il trattamento di prima linea standard per i pazienti anziani con esordio di leucemia mieloide acuta (LMA); tuttavia, la sopravvivenza a lungo termine rimane insoddisfacente. Un recente studio di fase 1 ha valutato l’aggiunta di revumenib, un inibitore orale della menina, alla combinazione standard azacitidina–venetoclax in pazienti ≥60 anni con LMA di nuova diagnosi caratterizzata da mutazioni della nucleofosmina 1 (NPM1m) o riarrangiamenti della menina-lisina metiltransferasi 2A (KMT2Ar), due alterazioni molecolari note per rendere la malattia particolarmente aggressiva ma potenzialmente sensibile all’inibizione della menina.

Metodi

Lo studio di fase 1, comprendente una fase di dose escalation e una successiva fase di dose expansion, è stato condotto per determinare la sicurezza e l’attività clinica della combinazione azacitidina–venetoclax–revumenib in pazienti anziani (≥60 anni) con LMA di nuova diagnosi che presentassero NPM1m o KMT2Ar. Revumenib è stato somministrato in due dosaggi (113 o 163 mg per via orale ogni 12 ore), insieme a inibitori forti del CYP3A4 (come gli azolici). Lo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov (NCT03013998).

Risultati

Lo studio ha arruolato e trattato 43 pazienti e non ha identificato tossicità dose-limitanti né una dose massima tollerata. Gli eventi avversi principali sono stati la sindrome da differenziazione (19%) e il prolungamento del QTc (44%), gestiti con successo senza sospendere definitivamente il trattamento. I risultati di efficacia sono stati molto promettenti: il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato pari all’88,4% (popolazione intention-to-treat [ITT], confidence interval, CI 95%: 74,9–96,1); la risposta completa (CR) o con recupero ematologico parziale/incompleto (CRi) è avvenuta nell’81% dei casi (CI 95%: 66,6–91,6); la CR piena è stata pari al 67,4% dei casi (CI 95%: 51,5–80,9); tutti i pazienti valutabili hanno ottenuto MRD-negatività (37 pazienti). La maggior parte dei pazienti ha risposto già dopo il primo ciclo di terapia e nessuno ha mostrato malattia refrattaria (il tempo mediano alla prima risposta è stato di 28 giorni) (Figura 1). 

Conclusioni

Nei pazienti anziani con LMA di nuova diagnosi e mutazione NPM1m o riarrangiamento KMT2Ar, l’aggiunta di revumenib alla combinazione con azacitidina è risultata somministrabile in sicurezza, con alti tassi di CR e notevole attività clinica. Attualmente, sono in corso studi randomizzati di fase successiva per confermare questi risultati incoraggianti.