Introduzione

Lo sviluppo di terapie mirate ha migliorato il trattamento dei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta (LMA). Attualmente due schemi terapeutici di combinazione (“doppiette”) hanno ricevuto l’approvazione in prima linea nei pazienti non eleggibili a chemioterapia intensiva (IC): venetoclax in combinazione con un agente ipometilante oppure, per i soli pazienti con mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) R132, ivosidenib in combinazione con azacitidina. Sebbene entrambi abbiano migliorato la prognosi nei pazienti anziani con LMA, la maggior parte va incontro a recidiva o non risponde, con scarse opzioni nelle terapie di salvataggio. DiNardo et al. hanno riportato sul Journal of Clinical Oncology i risultati di due regimi terapeutici sperimentali a “tripletta” contenenti venetoclax, un ipometilante e un inibitore di IDH (studi NCT03471260 e NCT04774393), dotati di un’interessante efficacia clinica nei pazienti con mutazione IDH non idonei a IC.

Metodi

Sono stati analizzati 60 pazienti con nuova diagnosi di LMA mutata per IDH, non eleggibili a IC, trattati con le triplette azacitidina + venetoclax + ivosidenib (studio NCT03471260) per pazienti con mutazione IDH1 (16 pazienti) oppure con decitabina orale + venetoclax + ivosidenib/enasidenib (studio NCT04774393) per mutazioni IDH1 o IDH2 (44 pazienti, ivosidenib 21/enasidenib 23). L’endpoint primario composito dello studio era la valutazione della sicurezza e dell’efficacia dei regimi di combinazione.

Risultati

Le triplette sono risultate ben tollerate, con bassa mortalità precoce (1 su 60 pazienti, 2% entro 60 giorni) e un profilo di sicurezza simile alle combinazioni di agente ipometilante + venetoclax e agli inibitori di IDH in doppia combinazione. Nei due studi sono state ottenute delle risposte significative: tasso di risposta completa (CR) composita (CRc) del 92% (55/60); tasso di risposta obiettiva (ORR) del 95% (57/60); tasso di negatività della malattia residua misurabile (MRD) dell’81%. Il tempo mediano alla risposta e il tempo mediano alla best response sono stati di 27 e 61 giorni, rispettivamente. Con un follow-up mediano di 27,4 mesi, la sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata ancora raggiunta. La sopravvivenza a 2 anni è stata del 69%, con un’incidenza cumulativa di recidiva a 2 anni del 24% (Figura 1).

I pazienti con una leucemia therapy-related (trAML) hanno avuto un tasso di risposta inferiore (CR 71%) e una sopravvivenza a 2 anni del 34% contro l’84% nei pazienti non-trAML Tra i pazienti arruolati, 19 (32%) sono stati avviati ad allotrapianto e il 51% è rimasto in studio.

Conclusioni

La triplice combinazione IDH-inibitore + venetoclax + ipometilante offre risposte più profonde e durature rispetto ai regimi standard, con buona tollerabilità, e merita ulteriori studi di confronto diretto con i trattamenti standard.