Introduzione
La combinazione di ibrutinib e venetoclax sfrutta meccanismi di azione complementari e ha mostrato un'attività clinica promettente nel linfoma mantellare (MCL). In questo studio gli sperimentatori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di ibrutinib-venetoclax rispetto a ibrutinib-placebo in pazienti con MCL recidivato o refrattario (R/R).
Metodi
SYMPATICO è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 condotto in 84 ospedali in Europa, Nord America e Asia-Pacifico. I pazienti idonei erano adulti (età ≥18 anni) con MCL R/R confermato istologicamente dopo 1–5 precedenti linee di terapia e un Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) di 0–2. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a ricevere ibrutinib orale 560 mg una volta al giorno contemporaneamente a venetoclax orale (aumento graduale di 5 settimane a 400 mg una volta al giorno) o placebo per 2 anni, quindi ibrutinib in monoterapia 560 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. La randomizzazione e l'assegnazione del trattamento sono avvenute tramite tecnologia di risposta interattiva, utilizzando uno schema a blocchi permutati stratificati (dimensioni dei blocchi di 2 e 4) con stratificazione in base allo stato delle prestazioni ECOG, alle precedenti linee di terapia e alla categoria di rischio della sindrome da lisi tumorale. I pazienti e gli sperimentatori erano all'oscuro dell'assegnazione del trattamento. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dallo sperimentatore nella popolazione intention-to-treat (ITT). La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov (NCT03112174) ed è chiuso all'arruolamento.
Risultati
Tra il 26 aprile 2018 e il 28 agosto 2019, sono stati arruolati e assegnati in modo casuale 267 pazienti: 134 al gruppo ibrutinib-venetoclax e 133 al gruppo ibrutinib-placebo. Inoltre, 211 (79%) dei 267 pazienti erano maschi e 56 (21%) erano femmine. A un follow-up mediano di 51,2 mesi (interquartile range, IQR 48,2–55,3), la PFS mediana è stata di 31,9 mesi (confidence interval, CI 95%: 22,8–47,0) nel gruppo ibrutinib-venetoclax e di 22,1 mesi (16,5–29,5) nel gruppo ibrutinib-placebo (hazard ratio, HR 0,65 [CI 95%: 0,47–0,88]; p=0,0052). Gli eventi avversi di grado 3–4 più comuni sono stati neutropenia (42 [31%] di 134 pazienti nel gruppo ibrutinib-venetoclax contro 14 [11%] di 132 pazienti nel gruppo ibrutinib–placebo), trombocitopenia (17 [13%] contro 10 [8%]) e polmonite (16 [12%] contro 14 [11%]). Eventi avversi gravi si sono verificati in 81 (60%) di 134 pazienti nel gruppo ibrutinib-venetoclax e in 79 (60%) di 132 pazienti nel gruppo ibrutinib-placebo. Si sono verificati decessi correlati al trattamento in 3 (2%) dei 134 pazienti nel gruppo ibrutinib-venetoclax (n=1 infezione da COVID-19, n=1 arresto cardiaco e n=1 insufficienza respiratoria) e in 2 (2%) dei 132 pazienti nel gruppo ibrutinib-placebo (n=1 insufficienza cardiaca e n=1 polmonite correlata a COVID-19).
Conclusioni
La combinazione ibrutinib-venetoclax ha migliorato significativamente la PFS rispetto a ibrutinib-placebo nei pazienti con MCL R/R. Il profilo di sicurezza si è dimostrato coerente con i profili di sicurezza noti dei singoli farmaci. Questi risultati suggeriscono un profilo beneficio-rischio positivo per il trattamento con ibrutinib-venetoclax.
