Nei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) le inibizioni puntiformi di ABL1 indeboliscono il legame degli inibitori delle tirosin-chinasi (TKi) e rappresentano il maggior meccanismo di resistenza acquisita. In particolare la mutazione T315I conferisce resistenza a tutti gli inibitori attualmente disponibili ad eccezione di ponatinib.
Axitinib è un inibitore selettivo dei recettori 1,2,3 del fattore di crescita vasculo-endoteliale (VEGF) approvato nel trattamento del carcinoma a cellule renali. Su Nature è stato pubblicato uno studio preclinico che dimostra l’attività di axitinib nell’inibire la mutazione T315I di BCR-ABL in pazienti con LMC e LLA Ph+, ampliando le possibilità terapeutiche in questo raro subset di pazienti di difficile trattamento.

Gli Autori hanno effettuato un test di sensibilità e resistenza fenotipica (DSRT) su linee cellulari di pazienti con LMC e LLA Ph+ utilizzando 252 farmaci approvati o in corso di sperimentazione. In una linea cellulare derivata da un paziente affetto da Ph+ con mutazione T315I la crescita delle cellule tumorali non era inibita da imatinib, nilotinib e dasatinib, ma lo era da ponatinib e da altre molecole con azione a valle del signalling BCR-ABL e in modo inatteso per i ricercatori, la crescita era ridotta da axitinib. Gli altri inibitori di VEGF non erano attivi in questa linea cellulare.
In ulteriori test ex vivo gli Autori hanno evidenziato che axitinib inibisce l’attività tirosin-chinasica di BCR-ABL in presenza di mutazione T315I a una concentrazione molto ridotta (100 picomolare), diversamente l’inibizione di BCR-ABL wild type (BCR-ABL wt), è stata osservata con una concentrazione molto più elevata del farmaco (3.800 picomolare) suggerendo un’azione mirata contro la proteina mutata.
Su questa osservazione hanno eseguito delle valutazioni precliniche per validare l’ipotesi dell’attività specifica di axitinib su BCR-ABL1(T315I).
Gli sperimentatori hanno studiato la struttura tridimensionale e i siti di legame del farmaco con BCR-ABL wt o mutato, evidenziando come axitinib interagisca con ABL1 nella sua conformazione attiva determinata dalla T315I, con elevata affinità e in sedi diverse rispetto a quelle di interazione con i TKi.
L’attività selettiva e dose-dipendente di axitinib è stata confermata su linee cellulari murine che esprimono costitutivamente BCR-ABL wt o mutato ed ex vivo in linee cellulari di pazienti con LMC e ALL Ph+ BCR-ABL1(T315I).
L’attività di axitinib è stata inoltre valutata in vivo in un paziente che aveva fallito il trattamento con i farmaci disponibili. Dopo due settimane di trattamento con axitinib 65 mg x 2/die gli Autori hanno riscontrato una rapida clearance delle cellule con la mutazione T315I a livello midollare.

Conclusioni

Gli Autori concludono che i loro risultati dimostrano una nuova inaspettata possibilità di trattamento per i pazienti affetti da LMC e LLA Ph+ resistenti con un farmaco già in uso nel trattamento del carcinoma renale, ben tollerato e potenzialmente utilizzabile anche in combinazione con i convenzionali TKi.