Introduzione

L’anticorpo Hu5F9-G4 (denominato successivamente 5F9) è un inibitore del checkpoint del sistema macrofagico che attraverso il blocco immunologico operato sull’antigene CD47 induce la fagocitosi delle cellule tumorali. L’anticorpo 5F9 “sinergizza” con rituximab nell’eliminare in particolare le cellule tumorali della linea del linfoma non Hodgkin a cellule B (LNH-B) amplificando la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente.
In questo lavoro gli sperimentatori hanno voluto testare clinicamente questa combinazione.

Metodi

Gli sperimentatori hanno condotto uno studio di fase 1b utilizzando un gruppo di pazienti affetti da linfoma non Hodgkin a cellule B con malattia refrattaria o in recidiva. Gli istotipi coinvolti erano sia linfoma diffuso a grandi cellule (DLBCL) sia linfoma follicolare. L’anticorpo 5F9 (alla dose iniziale di 1 mg pro kg di peso corporeo, somministrato per via endovenosa, con un mantenimento settimanale alla dose variabile fra 10 e 30 mg pro kg) è stato somministrato in combinazione con rituximab per testarne la sicurezza e l’efficacia, così da portare a identificare la dose target per la fase 2.

Risultati

Lo studio ha visto l’arruolamento di 22 pazienti (15 con DLBCL e 7 con linfoma follicolare). I pazienti in studio avevano ricevuto una media di quattro linee precedenti di trattamento (range: 2–10), il 95% di questi pazienti presentava una malattia refrattaria a rituximab. Per quanto concerne l’obiettivo primario dello studio, inerente la sicurezza della combinazione, gli eventi avversi registrati sono stati maggiormente di grado 1 o 2. I più frequenti eventi avversi sono stati anemia e reazioni correlate all’infusione dell’anticorpo. In particolare, l’anemia (un evento avverso on-target quindi atteso) è stata ridotta con la strategia della doppia dose d’attacco seguita da quella di mantenimento dell’anticorpo 5F9 (Figura 1). Eventi avversi limitanti la dose sono stati rari. La fase 2 è stata avviata con una dose target di 5F9 pari a 30 mg/kg, le analisi di farmacocinetica hanno permesso di osservare circa il 100% di saturazione dei recettori di CD47 sulle cellule circolanti della serie sia eritrocitaria sia leucocitaria. Per quanto concerne i dati di efficacia, il 50% dei pazienti trattati nello studio ha ottenuto una risposta oggettiva (remissioni complete + remissioni parziali), di questi il 36% ha presentato una risposta completa. Andando a valutare i due istotipi, il rate di risposte oggettive e complete è stato rispettivamente del 40 e del 33%, nei pazienti con DLBCL e del 71 e del 43% in quelli con linfoma follicolare (Tabella 1). Al follow-up mediano di 6,2 mesi per i pazienti con DLBCL e di 8,1 mesi per i pazienti con linfoma follicolare, il 91% dei pazienti è ancora in risposta.

Conclusioni

L’anticorpo 5F9 inibitore del checkpoint del sistema macrofagico abbinato a rituximab ha mostrato un’attività promettente nei pazienti affetti da linfoma a cellule B con istotipo sia aggressivo sia indolente. In questo studio di fase 1b non sono stati osservati eventi avversi clinicamente rilevanti. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov numero NCT02953509.