Introduzione

Selinexor è un inibitore orale dell'esportazione della proteina di esportazione nucleare 1 (XPO1). Gli studi preclinici hanno dimostrato che la molecola agisce sinergicamente con gli inibitori del proteasoma (PI) nel sopprimere la via di segnalazione di NF-kB e favorendo la ritenzione nucleare degli oncosoppressori. Su Blood sono stati recentemente pubblicati i risultati dello studio clinico di fase 1b/2 relativi alla combinazione di selinexor con bortezomib a basso dosaggio e desametasone (SVd) in pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) recidivante o refrattario.

Metodi

Lo studio multicentrico di fase 1b/2 è stato disegnato per testare il profilo di sicurezza e l’efficacia di selinexor in combinazione con le attuali terapie approvate nel trattamento del MM recidivato/refrattario. Sono riportati i risultati della fase di dose-escalation e dose-expansion del braccio SVd mirati alla definizione della massima dose tollerata e all’attività della combinazione (ORR). Selinexor è stato somministrato per via orale al dosaggio di 60, 80 o 100 mg per via orale, bortezomib al dosaggio standard di 1,3 mg/m² sottocute e desametasone al dosaggio di 20 mg per via orale. I farmaci venivano somministrati una o due volte alla settimana in cicli di 21 o 35 giorni.

Risultati

Sono stati arruolati 42 pazienti che avevano ricevuto una mediana di tre (range 1-11) precedenti linee di terapia, il 50% era refrattario a un PI, il 38% aveva ricevuto più di cinque linee di trattamento.
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento riportati in almeno il 10% dei pazienti erano i seguenti: trombocitopenia (45%), neutropenia (24%), fatigue (14%) e anemia (12%).
Nonostante l’86% dei pazienti fosse stato precedentemente esposto a bortezomib, l’incidenza di neuropatia periferica era bassa (4 pazienti, 10%) e di grado ≤2. In assenza di tossicità limitanti la dose, per la fase 2 è stato scelto lo schema che prevede cicli di 35 giorni con somministrazione monosettimanale dei farmaci ai seguenti dosaggi: selinexor 100 mg, bortezomib 1,3 mg/m² per 4 settimane e desametasone 40 mg. L'ORR per l'intera popolazione era del 63%, stratificando i pazienti per la refrattarietà ad almeno un PI, l’ORR era pari all’84% nei non refrattari e al 43% per i refrattari. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana per tutti i pazienti era di 9,0 mesi: 17,8 mesi per i non refrattari a un PI e 6,1 mesi per i refrattari.

Conclusioni

Gli Autori concludono che l’aggiunta di bortezomib monosettimanale non ha impatto sulla tollerabilità di selinexor. Il trattamento con SVd ha inoltre determinato alti tassi di risposta in pazienti con MM recidivato/refrattario, compresi i pazienti refrattari a bortezomib. Il trial conferma l’azione sinergica di selinexor e bortezomib osservata negli studi preclinici.