Introduzione

L’outcome dei pazienti anziani affetti da leucemia mieloide acuta (AML) non candidabili alla chemioterapia standard rimane insoddisfacente per le caratteristiche genomiche sfavorevoli della malattia e per la presenza di comorbidità e/o ridotta funzione d’organo del paziente.
La sovraespressione di BCL-2 è implicata nella sopravvivenza delle cellule AML e nella refrattarietà ai trattamenti. In questo setting di pazienti Di Nardo e coll. hanno testato la sicurezza e l’efficacia dell’aggiunta dell’anti BCL-2 venetoclax alla terapia standard con ipometilanti.

Metodi

Lo studio, multicentrico, di fase 1b (dose-escalation e successiva dose-expansion) ha arruolato 145 pazienti di età ≥65 anni affetti da AML non pretrattata e non eleggibili alla chemioterapia intensiva.
Nella prima fase, di dose escalation, venetoclax è stato somministrato per via orale al dosaggio di 400, 800 o 1200 mg al giorno in combinazione con decitabina (20 mg/m², giorni 1-5, per via endovenosa, iv) o azacitidina (75 mg/m², giorni 1-7, iv o per via sottocutanea). Nella fase di dose-expansion sono stati somministrati 400 o 800 mg di venetoclax associati a uno dei due ipometilanti (HMA).

Risultati

I pazienti arruolati avevano un’età mediana di 74 anni e nel 49% dei casi, un cariotipo sfavorevole. Con un tempo medio in studio di 8,9 mesi, il 67% dei pazienti (qualsiasi dose di venetoclax) ha raggiunto la remissione completa (CR) o la CR con recupero ematologico incompleto (CRi). Nella coorte trattata con venetoclax 400 mg + HMA il tasso di CR+CRi era del 73%. Le risposte erano estremamente favorevoli anche nel sottogruppo di pazienti con cariotipo sfavorevole, con età ≥75 e con leucemia secondaria con tassi di CR + CRi rispettivamente del 60, 65 e 67%.
La durata mediana della CR+CRi per la popolazione in studio era di 11,3 mesi e la sopravvivenza globale mediana (OS) di 17,5 mesi (Figure 1 e 2); l’OS mediana non è stata raggiunta per la coorte trattata con venetoclax 400 mg.
Per quanto riguarda la tollerabilità del trattamento, gli eventi avversi più comuni (>30%) comprendevano nausea, diarrea, costipazione, neutropenia febbrile, affaticamento, ipokaliemia, diminuzione dell'appetito e leucopenia. Non si sono verificati casi di sindrome da lisi tumorale.
La dose di 400 mg di venetoclax è stata identificata come quella ideale per efficacia e tossicità.

Conclusioni

Se pur con i limiti di uno studio di fase 1, l’associazione di venetoclax e decitabina o azacitidina è risultata efficace e ben tollerata nei pazienti anziani con AML, compreso il sottogruppo dei pazienti ad alto rischio molecolare e con caratteristiche prognostiche sfavorevoli.
Sulla scorta di questi risultati la Food and Drug Administration (FDA) ha registrato la combinazione venetoclax + decitabina o azacitidina per il trattamento della AML nei pazienti di età superiore a 75 anni o non eleggibili per chemioterapia intensiva.