Introduzione

Selinexor è un inibitore orale selettivo della proteina di esportazione nucleare 1 (XPO1) che si è dimostrato attivo nei pazienti con mieloma multiplo (MM), fortemente pretrattato quando usato in associazione a desametasone. In uno studio di fase Ib/II, la combinazione di selinexor orale, bortezomib e desametasone ha indotto alti tassi di risposta, con bassi tassi di neuropatia periferica. Da questi dati promettenti è derivato lo studio di fase III BOSTON che ha valutato selinexor e bortezomib, somministrati una volta/settimana in associazione con desametasone, in pazienti pretrattati per MM.

Metodi

Lo studio multicentrico internazionale di fase III ha randomizzato, in aperto, pazienti di età ≥18 anni, affetti da MM e precedentemente trattati con 1–3 linee di terapia, inclusi gli inibitori del proteasoma. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a ricevere selinexor (100 mg una volta/settimana), bortezomib (1,3 mg/m² una volta/settimana) e desametasone (20 mg due volte/settimana) (SVd) o bortezomib (1,3 mg/m² due volte/ settimana per le prime 24 settimane e successivamente una volta/settimana) e desametasone (20 mg quattro volte/settimana per le prime 24 settimane e successivamente due volte/settimana) (Vd). L'endpoint primario era la progression-free survival (PFS). Lo studio è in corso, con 55 pazienti che rimangono in terapia randomizzata dal 20 febbraio 2020.

Risultati

Dei 457 pazienti sottoposti a screening per l'eleggibilità, 402 sono stati randomizzati: 195 (49%) al gruppo SVd e 207 (51%) al gruppo Vd.  Con un follow-up mediano di 13,2 mesi (6,2–19,8) per il gruppo SVd e di 16,5 mesi (9,4–19,8) per il gruppo Vd, la PFS era significativamente più lunga per i pazienti trattati con la tripletta: 13,93 vs 9,46 mesi (hazard ratio, HR=0,70; 95% confidence interval, CI: 0,53–0,93; p=0,0075) (Figura 1). Il beneficio della PFS con SVd era coerente nei vari sottogruppi, compresi i pazienti di età ≥65 anni (HR=0,55), quelli con anomalie citogenetiche ad alto rischio (HR=0,67) e quelli precedentemente trattati con lenalidomide (HR=0,63). Anche i tassi di risposta erano più elevati nel gruppo SVd rispetto al gruppo Vd: 74,6 vs 62,3% (odds ratio=1,96; 95% CI: 1,3–3,1; p=0,0012) (Tabella 1). Analogamente, anche la durata mediana della risposta è stata significativamente più lunga con la tripletta (20,3 vs 12,9 mesi; HR=0,81; 95% CI: 0,56–1,17; p=0,1364), così come il tempo al successivo trattamento anti-mieloma (16,1 vs 10,8 mesi; HR=0,66; 95% CI: 0,50–0,86; p=0,0012). Gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti sono stati trombocitopenia [77 pazienti (39%) nel gruppo SVd vs 35 pazienti (17%) nel gruppo Vd], affaticamento [26 (13%) vs 2 (1%) pazienti, rispettivamente], anemia [31 (16%) vs 20 (10%) pazienti, rispettivamente] e polmonite [22 (11%) vs 22 (11%) pazienti, rispettivamente]. Tuttavia, la neuropatia periferica di grado 2 o superiore è stata meno frequente con SVd (21 vs 34%; odds ratio=0,50; 95% CI: 0,32–0,79; p=0,0013). Quasi un quarto dei pazienti nel gruppo SVd (n=47) è morto durante il follow-up, rispetto a quasi un terzo dei pazienti nel gruppo Vd (n=62). L’overall survival mediana non è stata raggiunta nel gruppo SVd ed è stata di 25 mesi nel gruppo Vd (HR=0,84; 95% CI: 0,57–1,23; p=0,1852).

Conclusioni

Gli autori concludono che la somministrazione mono-settimanale della tripletta selinexor, bortezomib e desametasone è una nuova, efficace e conveniente opzione di trattamento per i pazienti con MM che hanno ricevuto 1–3 linee precedenti di terapia.