Introduzione

I pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) a basso rischio, con malattia ricaduta o refrattaria al trattamento con gli agenti stimolatori dell’emopoiesi (ESA), hanno opzioni terapeutiche limitate. Imetelstat, un inibitore competitivo dell'attività enzimatica della telomerasi, è il capostipite di una nuova classe di farmaci aventi come bersaglio le cellule nelle quali l’enzima telomerasi è attivo, caratteristica riscontrata nei pazienti con MDS in tutti gli stadi della malattia. Di seguito riportiamo i risultati dello studio IMerge, pubblicati sul Journal of Clinical Oncology, che ha valutato l’attività di imetelstat nelle MDS a basso rischio.

Metodi

Lo studio di fase II/III in due parti (MDS3001), con disegno in aperto, ha valutato imetelstat in pazienti con MDS a basso rischio, non portatori della delezione 5q, recidivanti o refrattari al trattamento con ESA e dipendenti dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC). Imetelstat, 7,5 mg/kg, veniva somministrato mediante due ore di infusione endovenosa ogni quattro settimane fino a progressione, tossicità inaccettabile, revoca del consenso o mancanza di risposta. L'endpoint primario era il tasso di indipendenza dalla trasfusione (TI) di RBC per otto settimane, gli endpoints secondari principali erano il tasso TI per 24 settimane, la durata della TI e il miglioramento ematologico eritroide.

Risultati

Sono riportati i dati della fase II dello studio. Dei 57 pazienti arruolati e trattati (popolazione complessiva), 38 erano non-del (5q) e naïve agli agenti ipometilanti e a lenalidomide (sottogruppo). L’età media della popolazione in studio era di 71 anni (46–83). Il 61% dei pazienti era stato classificato come paziente con anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS) o citopenie refrattarie con displasia multilineare e sideroblasti ad anello (RCMD-RS), mentre il rimanente 39% aveva un’anemia refrattaria (RA), RCMD, o anemia refrattaria con eccessi di blasti (RAEB). Le percentuali di TI per 8 e 24 settimane nella popolazione complessiva erano rispettivamente del 37 e del 23%, con una durata mediana della TI di 65 settimane. Nel sottogruppo, le percentuali di TI per 8 e 24 settimane erano rispettivamente del 42 e del 29%, con una durata TI mediana di 86 settimane. Il tasso di TI a otto settimane è stato osservato in tutti i sottogruppi valutati, indipendentemente dalla presenza di RS (Figura 1). I dati citogenetici e l’analisi mutazionale hanno rivelato una riduzione dei cloni patologici, suggerendo un'attività di modificazione della malattia di imetelstat. Per quanto riguarda i dati di sicurezza, le citopenie sono state gli eventi avversi emergenti più frequentemente correlati al trattamento, ed erano solitamente reversibili entro quattro settimane (incidenze: trombocitopenia 61% nella popolazione complessiva vs 66% nel sottogruppo; neutropenia 67 vs 56%, rispettivamente; anemia 23 vs 26%, rispettivamente).

Conclusioni

Con i limiti di uno studio di fase II e con una piccola dimensione campionaria, gli autori concludono che il trattamento con imetelstat ha prodotto una TI significativa e duratura in pazienti fortemente dipendenti dalle trasfusioni, con MDS a basso rischio non-del (5q) recidivanti o refrattari al trattamento con ESA.