Introduzione

Gli inibitori del proteasoma sono efficaci nella macroglobulinemia di Waldenström (WM) ma richiedono la somministrazione parenterale e sono associati a polineuropatia. In questo studio, gli autori hanno saggiato l'efficacia e la tossicità dell'inibitore del proteasoma orale ixazomib, meno neurotossico, combinato con rituximab in formulazione sottocutanea in pazienti con recidiva di WM.

Metodi

Gli autori hanno condotto uno studio multicentrico di fase I/II con ixazomib, rituximab e desametasone (IRD). L'induzione consisteva in otto cicli IRD in cui rituximab è stato iniziato nel terzo ciclo, seguito da mantenimento con rituximab. La fase I ha permesso di identificare una dose efficace e sicura di ixazomib pari a 4 mg. L'endpoint primario per la fase II era il tasso di risposta globale (ORR ≥ risposta minima) dopo l'induzione.

Risultati

Sono stati arruolati un totale di 59 pazienti (età media, 69 anni; range 46–91 anni). Il numero mediano di trattamenti precedenti è stato pari a due (range 1–7). Il 70% dei pazienti ha avuto un punteggio di International Prognostic Scoring System for WM (WM-IPSS) intermedio o alto. Dopo otto cicli, l'ORR è stato del 71% (42 su 59), di cui il 14% con risposta parziale (RP) molto buona, il 37% con RP e il 20% con risposta minore. La profondità di risposta è migliorata fino al dodicesimo mese; il miglior ORR è stato pari all'85% (50 su 59), di cui il 15% con RP molto buona, il 46% con RP e il 24% con risposta minore (Figura 1). La durata mediana di risposta è stata di 36 mesi. Il livello medio di ematocrito è aumentato significativamente (0,33–0,38 L/L) dopo l'induzione (p <0,001). Dopo due cicli di ixazomib e desametasone, i livelli di immunoglobulina M sono diminuiti significativamente (mediana 3700–2700 mg/dL, p <0,0001). Il tempo mediano alla prima risposta è stato di quattro mesi. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) non sono state raggiunte. Dopo un follow-up mediano di 24 mesi (range 7,4–54,3 mesi), la PFS e l’OS sono state del 56% e dell'88%, rispettivamente (Figura 2). La tossicità ha incluso principalmente citopenia di grado 2 o 3, neurotossicità di grado 1 o 2 e infezioni di grado 2 o 3. Non si sono verificate reazioni correlate all'infusione o flare delle immunoglobuline M con l'uso di rituximab per via sottocutanea. La qualità della vita è migliorata significativamente dopo l'induzione. In totale, 48 pazienti (81%) hanno completato almeno sei cicli di IRD.

Conclusioni

La combinazione di IRD mostra un'efficacia promettente con tossicità gestibile in pazienti con WM recidivante o refrattaria.