Introduzione

La macroglobulinemia di Waldenström (WM) è caratterizzata dall'accumulo maligno di cellule linfoplasmocitiche secernenti immunoglobuline M (IgM) nel midollo osseo (BM) e in altri organi. La WM rimane incurabile e sono necessarie nuove opzioni terapeutiche. BCL-2 è un regolatore essenziale della via intrinseca dell'apoptosi nelle cellule normali e tumorali. BCL-2 è sovraespresso nelle cellule linfoplasmocitiche della WM, in particolare nei pazienti con WM con mutazioni MYD88 e con livelli di espressione di BCL-2 simili, indipendentemente dallo stato mutazionale di CXCR4. Venetoclax è un potente antagonista di BCL-2 e innesca l'apoptosi in vitro delle cellule WM. Resta da chiarire l'attività clinica in termini di efficacia e sicurezza di venetoclax nella WM.

Metodi

Gli sperimentatori hanno condotto uno studio multicentrico, prospettico, di fase II su venetoclax in pazienti con WM precedentemente trattata (NCT02677324). Venetoclax è stato aumentato di dose da 200 mg a una dose massima di 800 mg al giorno, per un massimo di due anni.

Risultati

Trentadue pazienti sono risultati valutabili, inclusi 16 precedentemente esposti agli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). Tutti i pazienti possedevano la mutazione L265P in MYD88 e 17 presentavano inoltre mutazioni in CXCR4. Il tempo mediano per le risposte minori e maggiori è stato di 1,9 e 5,1 mesi, rispettivamente. La precedente esposizione a BTK è stata associata a un tempo di risposta più lungo (4,5 vs 1,4 mesi; p <0,001). I tassi di risposta parziale generale, maggiore e molto buona sono stati dell'84, 81 e 19%, rispettivamente. Il tasso di risposta principale è stato inferiore nei pazienti con malattia refrattaria rispetto a quella recidivante (50 vs 95%; p=0,007) (Figura 1). Il tempo mediano di follow-up è stato di 33 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 30 mesi. Le mutazioni di CXCR4 non hanno influenzato la risposta al trattamento o la PFS. L'unico evento avverso ricorrente correlato al trattamento di grado ≥3 è stato la neutropenia (n=14; 45%), incluso un episodio di neutropenia febbrile. In un paziente si è verificata una lisi tumorale in laboratorio senza sequele cliniche. Non si sono verificati decessi.

Conclusioni

Venetoclax è sicuro e altamente attivo nei pazienti con WM recidivati/refrattari, compresi quelli che avevano precedentemente ricevuto inibitori di BTK. La presenza della mutazione di CXCR4 non ha influenzato la risposta al trattamento.