Introduzione

L'anemia aplastica severa è una malattia acquisita che comporta un'insufficienza midollare primaria e si manifesta con pancitopenia. La migliore evidenza di una patogenesi autoimmune viene dalla risposta dei pazienti al trattamento immunosoppressivo e da studi di laboratorio. Complessivamente, due terzi dei pazienti mostrano una risposta al trattamento immunosoppressivo standard con globulina antitimocitaria (ATG) equina più ciclosporina. Negli ultimi tre decenni, molti studi hanno purtroppo dimostrato il fallimento dei metodi per migliorare i risultati della terapia standard. Inoltre, lo sviluppo di neoplasie mieloidi rimane una complicanza problematica dopo la terapia immunosoppressiva e rappresenta dal 10 al 15% dei fallimenti tardivi del trattamento. Eltrombopag, un agonista orale dei recettori della trombopoietina, ha inizialmente dimostrato di essere efficace nei pazienti con anemia aplastica refrattari alla terapia immunosoppressiva. Nel 2017 uno studio di fase I-II a singolo braccio ha indicato che eltrombopag ha migliorato l'efficacia della terapia immunosoppressiva standard, che prevedeva ATG di cavallo più ciclosporina in pazienti con anemia aplastica severa.

Metodi

In questo studio prospettico, in aperto, multicentrico, randomizzato, di fase III, gli autori hanno confrontato l'efficacia e la sicurezza dell'ATG di cavallo più ciclosporina con o senza eltrombopag come terapia di prima linea in pazienti con anemia aplastica severa non precedentemente trattati. L'endpoint primario dello studio era una risposta ematologica completa a tre mesi, definita come un livello di emoglobina maggiore di 10 g/dL, una conta assoluta dei neutrofili maggiore di 1000/mm³ e una conta piastrinica maggiore di 100000/mm³ nei pazienti che non avevano ricevuto trasfusioni. Tra gli obiettivi secondari erano riportati la risposta globale e la sopravvivenza libera da eventi.

Risultati

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una terapia immunosoppressiva standard (Gruppo A, 101 pazienti) o una terapia immunosoppressiva più eltrombopag (Gruppo B, 96 pazienti). La percentuale di pazienti che hanno avuto una risposta completa a tre mesi è stata del 10% nel gruppo A e del 22% nel gruppo B (odds ratio: 3,2; 95% confidence interval, CI: 1,3–7,8; ​​p=0,01). A sei mesi, il tasso di risposta globale (la percentuale di pazienti che hanno avuto una risposta completa o parziale) è stato del 41% nel Gruppo A e del 68% nel Gruppo B. I tempi mediani alla prima risposta sono stati pari a 8,8 mesi (Gruppo A) e 3,0 mesi (Gruppo B). L'incidenza di eventi avversi gravi è stata simile nei due gruppi. Con un follow-up mediano di 24 mesi, un'anomalia cariotipica, che è stata classificata come sindrome mielodisplastica, si è sviluppata in un paziente (Gruppo A) e in due pazienti (Gruppo B); la sopravvivenza libera da eventi è stata del 34 e del 46%, rispettivamente (Figure 1 e 2). Sono state rilevate mutazioni somatiche nel 29% (Gruppo A) e nel 31% (Gruppo Β) dei pazienti al basale; queste percentuali sono aumentate al 66 e al 55% a sei mesi rispettivamente, senza influenzare la risposta ematologica e l'esito a due anni.

Conclusioni

L'aggiunta di eltrombopag alla terapia immunosoppressiva standard non ha comportato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale, come ci si aspettava considerando l'effetto aggiuntivo del trattamento di salvataggio. Il tasso di sopravvivenza globale a due anni dell'85-90% è superiore alla maggior parte dei tassi osservati negli studi multicentrici che coinvolgono pazienti con anemia aplastica severa. Tuttavia, eltrombopag aggiunto alla terapia immunosoppressiva standard ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da eventi a due anni dal 34 al 46%, attraverso la riduzione della refrattarietà iniziale all'immunosoppressione. L'aggiunta di eltrombopag alla terapia immunosoppressiva standard ha migliorato il tasso, la rapidità e la forza della risposta ematologica tra i pazienti con anemia aplastica severa non precedentemente trattati, senza ulteriori effetti tossici.