Introduzione

Tra i pazienti con insufficienza renale cronica (IRC), l'uso dell'eritropoietina (EPO) umana ricombinante e dei suoi derivati ​​per il trattamento dell'anemia è stato collegato a un possibile aumento del rischio di ictus, infarto del miocardio e altri eventi avversi. L'inibizione degli enzimi prolil idrossilasi (PHD) sensibili all'ossigeno stabilizza i fattori inducibili dall'ipossia (HIF), che possono portare alla stimolazione della produzione endogena di EPO e di altri geni coinvolti nella correzione dell'anemia, in modo simile agli effetti fisiologici che si verificano nel corpo ad alta quota. Daprodustat è un inibitore dell’enzima PHD che regola HIF orale e appartiene a una nuova classe di farmaci orali (gli inibitori HIF-PHD). Diversi studi hanno suggerito che gli inibitori della prolil idrossilasi (PHI) di HIF sono efficaci quanto gli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) nell'aumentare i livelli di emoglobina. Gli studi ASCEND-D e ASCEND-ND hanno confrontato l’inibitore HIF-PHD orale daprodustat con ESA convenzionali per il trattamento dell'anemia, rispettivamente in pazienti con malattia renale cronica sottoposti o non sottoposti a dialisi. I risultati dei due studi sono stati pubblicati da Singh sul New England Journal of Medicine.

Metodi

Lo studio ASCEND-ND randomizzato, in aperto, di fase III, ha confrontato daprodustat con darbepoetina alfa per il trattamento dell'anemia in pazienti con IRC non sottoposti a dialisi. Gli endpoints erano la variazione media del livello di emoglobina dal basale alle settimane 28–52 e la prima occorrenza di un evento cardiovascolare avverso maggiore (MACE; endpoint composito di morte per qualsiasi causa, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale). Lo studio ASCEND-D randomizzato, in aperto, di fase III, ha arruolato pazienti con IRC in dialisi e con un livello di emoglobina compreso tra 8,0 e 11,5 g/dL a ricevere daprodustat o un ESA iniettabile (epoetina alfa se stavano ricevendo emodialisi o darbepoetina alfa se stavano ricevendo dialisi peritoneale). I due endpoints primari del trial erano la variazione media del livello di emoglobina dal basale alle settimane 28–52 e la prima occorrenza di un MACE.

Risultati

ASCEND-ND

Complessivamente, 3872 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere daprodustat o darbepoetina alfa. I livelli medi di emoglobina erano simili nei due gruppi. La variazione media (± standard error, SE) del livello di emoglobina dal basale alle settimane da 28 a 52 era 0,74±0,02 g/dL nel gruppo daprodustat e 0,66±0,02 g/dL nel gruppo darbepoetina alfa (differenza: 0,08 g/dL; 95% confidence interval, CI: 0,03–0,13), valore che soddisfaceva il margine di non inferiorità prestabilito di -0,75 g/dL (Figura 1). Con un follow-up mediano di 1,9 anni, si è verificato un primo MACE in 378 su 1937 pazienti (19,5%) nel gruppo daprodustat e in 371 su 1935 pazienti (19,2%) nel gruppo darbepoetina alfa (hazard ratio, HR 1,03; 95% CI: 0,89–1,19); anche in questo caso è stato soddisfatto il margine di non inferiorità prestabilito di 1,25 g/dL (Figura 2).

ASCEND-D

Lo studio ha randomizzato 2964 pazienti. Il livello di emoglobina basale medio (± standard deviation, SD) era complessivamente di 10,4±1,0 g/dL. La variazione media (±SE) del livello di emoglobina dal basale alle settimane da 28 a 52 era 0,28±0,02 g/dL nel gruppo daprodustat e 0,10±0,02 g/dL nel gruppo ESA (differenza: 0,18 g/dL; 95% CI: 0,12–0,24), valore che soddisfaceva il margine di non inferiorità prestabilito di -0,75 g/dL (Figura 1). Con un follow-up mediano di 2,5 anni, si sono verificati MACE in 374 su 1487 pazienti (25,2%) nel gruppo daprodustat e in 394 su 1477 pazienti (26,7%) nel gruppo ESA (HR 0,93; 95% CI: 0,81–1,07); il valore soddisfaceva il margine di non inferiorità prestabilito per daprodustat (Figura 2). In entrambi gli studi sono stati raggiunti i margini di non inferiorità prestabiliti e le percentuali di pazienti con eventi avversi erano simili nei gruppi posti a confronto.

Conclusioni

Tra i pazienti con IRC sottoposti o non sottoposti a dialisi, gli studi ASCEND-D e ASCEND-ND hanno raggiunto entrambi, in modo indipendente, il loro endpoint primario di efficacia e sicurezza, dimostrando che daprodustat non è inferiore agli ESA nel migliorare o mantenere i pazienti entro il loro intervallo target di emoglobina e senza variazione significativa nell’incidenza di eventi cardiovascolari.