Introduzione

Mosunetuzumab è un anticorpo bispecifico a lunghezza intera, umanizzato, a base di immunoglobuline G1, con doppio bersaglio per gli antigeni CD20 (cellule B) e CD3 (cellule T). Studi preclinici mostrano che mosunetuzumab induce una rapida e prolungata attivazione e proliferazione dei linfociti T e una potente lisi dei linfociti B che esprimono CD20, comprese le cellule di leucemia primaria e linfoma, sia in vitro sia in vivo, con il potenziale di aggirare la resistenza al rituximab. Mosunetuzumab è in fase di sviluppo per i linfomi non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) recidivanti o refrattari (R/R).

Metodi

Questo primo studio sull'uomo ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di mosunetuzumab nei pazienti con R/R B-NHL e ha stabilito la dose raccomandata di fase II. Vengono presentati i dati dell'aumento della dose. Mosunetuzumab in monoterapia è stato somministrato per via endovenosa in cicli di tre settimane, a dose piena nel giorno 1 del ciclo 1 (gruppo A) o con dosi crescenti (step-up) durante il ciclo 1 nei giorni 1, 8 e 15 (gruppo B), per 8 o 17 cicli in base alla risposta del tumore.

Risultati

Sono stati arruolati 230 pazienti. Dosi fino a 2,8 mg e 60 mg sono state valutate nei gruppi A e B, rispettivamente; la dose massima tollerata non è stata superata. Nel gruppo B (n=197), gli eventi avversi comuni (≥20% dei pazienti) sono stati neutropenia (28,4%), sindrome da rilascio di citochine (27,4%), ipofosfatemia (23,4%), affaticamento (22,8%) e diarrea (21,8%). La sindrome da rilascio di citochine è stata per lo più di basso grado (grado ≥3: 1,0%) e principalmente confinata al primo ciclo. Tra le dosi analizzate (gruppo B), i migliori tassi di risposta complessivi sono stati pari al 34,9 e 66,2% nei pazienti con B-NHL aggressivo (aNHL) e indolente (iNHL), rispettivamente, e i tassi di risposta completa (RC) sono stati del 19,4 e del 48,5%. Tra i pazienti con RC, la durata mediana della risposta è stata di 22,8 mesi (95% confidence interval, CI: 7,6–non stimabile) e 20,4 (95% CI: 16–non stimabile) nei pazienti con aNHL e iNHL, rispettivamente (Figura 1).

Conclusioni

Mosunetuzumab, somministrato con dosaggio graduale, ha un profilo di sicurezza gestibile e induce RC durature in R/R B-NHL. Le risposte hanno incluso RC durevoli con una durata del trattamento fissa in un'ampia gamma di dosi, in pazienti considerati refrattari alla terapia anti-CD20 e altri pazienti ad alto rischio. Mosunetuzumab ha mostrato risultati promettenti nei pazienti che erano progrediti dopo una precedente terapia a cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T), una popolazione con opzioni di trattamento limitate. Sulla base della tollerabilità favorevole e dell'attività incoraggiante, sono in corso ulteriori studi per mosunetuzumab in monoterapia e in combinazione in R/R B-NHL precedentemente non trattato (NCT03677154, NCT03671018, NCT04246086, NCT03677141 e NCT04313608).