Introduzione

Le mutazioni di MYD88L265P e CXCR4WHIM sono altamente prevalenti nella macroglobulinemia di Waldenström. MYD88L265P attiva la crescita delle cellule tumorali attraverso la tirosin-chinasi di Bruton, il noto target di ibrutinib. Le mutazioni di CXCR4WHIM hanno dimostrato, nei test in vitro, di portare alla resistenza a ibrutinib.

Metodi

In questo lavoro gli Autori hanno effettuato uno studio di fase II prospettico con ibrutinib somministrato a pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström sintomatici che avessero ricevuto almeno una precedente linea di terapia e hanno quindi analizzato l'efficacia in termini di risposte globali e la sicurezza del farmaco e hanno inoltre analizzato l’impatto sull’outcome dato dalla presenza delle mutazioni di MYD88 e CXCR4.
Il farmaco ibrutinib è stato somministrato alla dose giornaliera di 420 mg per os fino a progressione o all’insorgenza di effetti collaterali non accettabili.

Risultati

Sono stati arruolati 63 pazienti , tutti con diagnosi confermata da un revisore centrale. Dopo aver ricevuto ibrutinib, i livelli sierici mediani della componente IgM si sono ridotti da 3520 mg per decilitro a 880 mg per decilitro, i livelli mediani di emoglobina sono incrementati da 10,5 g per decilitro a 13,8 g per decilitro e il coinvolgimento midollare di malattia si è ridotto dal 60 al 25% (con una significatività, p <0,01, per tutte le comparazioni). Il tempo mediano all’ottenimento di una risposta almeno “minore” è stata di 4 settimane. La risposta globale è stata del 90,5%, la risposta maggiore è stata del 73,0%; questi risultati sono stati superiori nel gruppo di pazienti che presentavano le mutazioni MYD88L265PCXCR4WT (con WT indicante il wild-type), con un 100% di ORR e un 91,2% di rate di risposte maggiori), seguito dai pazienti che presentavano la mutazione MYD88L265PCXCR4WHIM (85,7 e 61,9%, rispettivamente) e i pazienti con mutazione MYD88WTCXCR4WT (71,4 e 28,6%) (Figura 1). Ibrutinib si è dimostrato efficace anche sulla malattia extramidollare: il 68% dei pazienti ha risposto sulle adenopatie, il 57% sulla splenomegalia. Nessuno dei pazienti trattati ha presentato flare da CM IgM durante l'assunzione di ibrutinib.
Le percentuali di sopravvivenza libera da progressione (PFS_2yrs) e globale (OS_2yrs) stimate a due anni dell’intera popolazione sono state 69,1 e 95,2%, rispettivamente (Figura 2). Gli effetti collaterali dati dal trattamento di grado almeno 2 includevano neutropenia (nel 22% dei pazienti) e trombocitopenia (nel 14%), questi erano sicuramente più frequenti nei pazienti pesantemente pretrattati nelle linee precedenti; sanguinamenti dopo procedure chirurgiche (nel 3%); epistassi associate all’uso di derivati di olio di pesce come omega3 (nel 3%); fibrillazione atriale associata a storia di aritmia (nel 5%).

Conclusioni

Il farmaco ibrutinib si è dimostrato essere altamente efficace, con risultati duraturi nel tempo, e con un buon profilo di sicurezza in pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström pretrattati. Lo stato mutazionale di MYD88 e CXCR4 ha un impatto in termini di efficacia della risposta al trattamento con ibrutinib.
(ClinicalTrials.gov numero NCT01614821).