I farmaci attualmente disponibili per la mielofibrosi, compresi gli inibitori della Janus chinasi (JAK), riducono i sintomi della malattia ma non portano alla remissione completa, ad oggi il trapianto allogenico rimane l’unica strategia curativa per questi pazienti. Imetelstat è un oligonucleotide 13-mer coniugato con lipidi, inibitore della telomerasi. Tefferi ha pubblicato i risultati dello studio pilota con questa molecola nei pazienti affetti da mielofibrosi.

Metodi

Sono stati inclusi nello studio i pazienti affetti da mielofibrosi ad alto rischio o a rischio intermedio-2. Imetelstat è stato somministrato per via endovenosa in due ore alla dose iniziale di 9,4 mg/kg ogni 1–3 settimane. L’endpoint primario era il tasso di risposte complessive (ORR), gli endpoints secondari erano gli eventi avversi, la risposta splenica e l’indipendenza dalle trasfusioni di emazie.

Risultati

Lo studio ha arruolato 33 pazienti (età mediana, 67 anni), il 48% aveva ricevuto una precedente terapia con un inibitore di JAK. Sette pazienti (21%) hanno ottenuto una remissione completa (RC) o parziale (RP), con una durata della risposta mediana pari a 18 mesi (range, 13-20+) per i pazienti in RC e a 10 mesi (range, 7-10+) per i pazienti in RP. Nei quattro pazienti in RC si è osservata regressione della fibrosi midollare e tre su quattro hanno ottenuto la remissione molecolare.
I tassi di risposta sono stati del 27% tra i pazienti con mutazione di JAK2 rispetto allo 0% tra quelli senza mutazione di JAK2 (p=0,30) e del 32% tra i pazienti senza una mutazione di ASXL1 rispetto allo 0% tra quelli con una mutazione di ASXL1 (p=0,07). Per quanto riguarda le mutazioni di SF3B1 o U2AF1, il tasso di risposta completa è stato rispettivamente del 38 e del 4% tra i pazienti con o senza mutazioni in questi geni (p=0,04). Le risposte non erano correlate alla lunghezza dei telomeri al basale. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati la mielotossicità (trombocitopenia di grado 4 nel 18% dei pazienti, neutropenia di grado 4 nel 12%, anemia di grado 3 nel 30%) e le alterazioni grado 1 o 2 della funziona epatica (incremento della bilirubina totale nel 12%, della fosfatasi alcalina nel 21% e dell’aspartato aminotransferasi nel 27%).

Conclusioni

Gli Autori concludono che imetelstat è attivo nella mielofibrosi, con la possibilità di ottenere remissioni complete anche molecolari. Il farmaco può provocare una mielosoppressione clinicamente significativa. Gli Autori sottolineano la necessità di ulteriori studi per definire la dose e la frequenza di somministrazione più appropriata e per chiarire i meccanismi d’azione e la reale tossicità del farmaco.