Introduzione

Il daratumumab è un anticorpo monocolonale IgGk anti-CD38 la cui efficacia è stata evidenziata in monoterapia e in combinazione nel mieloma multiplo (MM) in studi di fase I e II. Lo studio randomizzato CASTOR, recentemente pubblicato da Palumbo sul NEJM, ha dimostrato che l’aggiunta del monoclonale al regime standard bortezomib e desametasone in pazienti con MM pretrattato ne aumenta l’efficacia.

Metodi

Nello studio di fase III, multicentrico, 498 pazienti, affetti da MM recidivato/refrattario ad almeno una linea di trattamento, sono stati randomizzati con rapporto 1:1, a ricevere 8 cicli di bortezomib (1,3 mg/mq nei gg 1,4,8,11) e desametasone (20 mg nei gg 1,2,4,5,8,9,11,12) da soli o in combinazione con daratumumab (16 mg/kg alla settimana per i primi 3 cicli, il giorno 1 nei cicli da 4 a 9 e in seguito ogni 4 settimane fino a progressione o a comparsa di una tossicità inaccettabile). L’endpoint primario dello studio era la progression-free survival (PFS).
I partecipanti avevano già fatto una mediana di due linee di terapia (range: 1–10) e il 66% era già stato trattato con bortezomib, il 76% con farmaci immunomodulatori e il 48% con inibitori del proteasoma e immunomodulatori. Il 33% era risultato refrattario agli immunomodulatori e il 32% all’ultima linea di terapia effettuata.

Risultati

L’analisi ad interim effettuata come da disegno dello studio, ha mostrato un incremento significativo della PFS nel gruppo trattato con daratumumab: a 12 mesi la PFS era 60,7% nel gruppo daratumumab verso 26,9% del gruppo di controllo. Dopo un follow-up mediano di 7,4 mesi la mediana di PFS non era stata raggiunta nel gruppo daratumumab ed era di 7,2 mesi nel gruppo di controllo (HR per progressione o morte con daratumumab vs controlli 0,39; IC 95%; p <0,001) (Figura 1). Analogamente il tasso di risposte complessive (ORR) era più alto nel gruppo daratumumab verso il gruppo di controllo (82,9 vs 63,2% p >0,001). L’analisi per sottogruppi ha evidenziato come il beneficio in termini di PFS fosse mantenuto in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi quelli pretattati con bortezomib.
Nel gruppo trattato con daratumumab si sono verificati globalmente più eventi avversi rispetto al gruppo di controllo (76,1 vs 62,4%). Nei pazienti in terapia con anti-CD38, gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati piastrinopenia, anemia e neutropenia (Tabella 1). Le reazioni infusionali si sono verificate nel 45,3% dei pazienti, sono state prevalentemente di grado 1-2 (G3 8,6%, G4 0%) e, nel 98,2% dei casi, si sono verificate in occasione della prima somministrazione.

Conclusioni

Lo studio CASTOR ha dimostrato che l’aggiunta di daratumumab a bortezomib-desametasone determina un netto incremento della profondità della risposta che si traduce in un evidente beneficio in termini di PFS nei pazienti con MM recidivato/refrattario.