Background

La delezione del braccio corto del cromosoma 17 (del[17p]) conferisce ai pazienti affetti da BCLL una prognosi infausta quando avviati a immunochemioterapia convenzionale. Venetoclax è una piccola molecola, ad assunzione orale, inibitrice dell’inibitore di BCL2 che induce apoptosi nelle cellule della leucemia linfatica cronica. Nello studio di fase I con venetoclax, il 77% dei pazienti con malattia recidivata o refrattaria otteneva una risposta oggettiva. In questo trial di fase II gli Autori hanno voluto testare l’efficacia e il profilo di sicurezza della molecola in monoterapia nei pazienti con BLLC recidivati/refrattari con del(17p).

Pazienti e metodi

In questo studio multicentrico a singolo braccio di fase II sono stati arruolati pazienti affetti da BLLC di età ≥18 anni con del(17p), recidivati/refrattari secondo la definizione data dalle linee guida del 2008 dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, provenienti da 31 centri in USA, Canada, UK, Germania, Polonia e Australia. I pazienti iniziavano con la dose giornaliera di venetoclax secondo una schedula di incremento della dose settimanale secondo questo protocollo à 20, 50, 100, 200, 400 mg, per una durata complessiva di 4–5 settimane. I pazienti proseguivano quindi alla dose giornaliera di 400 mg fino a progressione di malattia, o sospensione per altre cause. L’obiettivo principale dello studio era la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta oggettiva, valutata da un revisore indipendente allo studio. L’analisi sia dell’efficacia sia del profilo di sicurezza includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, numero NCT01889186. Il follow-up è ancora in corso e i pazienti stanno ancora ricevendo la terapia.

Risultati

Tra maggio 2013 giugno 2014, 107 pazienti sono stati arruolati nello studio. Con una mediana di follow-up di 12,1 mesi (IQR 10,1–14,2), la risposta oggettiva valutata dai revisori indipendenti allo studio è stata registrata in 85 pazienti su 107 (79,4%; 95% CI 70,5–86,6). Gli eventi avversi severi più comuni sono stati: neutropenia (43 [40%]), infezioni (21 [20%]), anemia (19 [18%]) e piastrinopenia (16 [15%]). Per quanto concerne gli eventi avversi severi extraematologici non correlabili al trattamento, si sono verificati in 59 (55%) pazienti; i più comuni (definiti come presenti in almeno il 5% dei pazienti) sono stati: febbre e anemia emolitica (7 [7%] ciascuno), polmoniti (6 [6%]), e neutropenia febbrile (5 [5%]). Si sono registrati 11 decessi a partire dal 30° giorno dall’ultima dose di venetoclax assunta; 7 dovuti a progressione di malattia, 4 ad eventi avversi non correlati al farmaco. Non è stata riportata alcuna evoluzione a sindrome di Ricther.

Conclusioni

I risultati di questo studio dimostrano come venetoclax in monoterapia sia attivo e ben tollerato nei pazienti affetti da BLLC con del(17p) recidivati/refrattari, fornendo una nuova opzione terapeutica per questo subset di pazienti a cattiva prognosi. Non solo, considerando il differente meccanismo d’azione unico rispetto alle altre molecole che agiscono sul pathway del BCR, venetoclax si presta a essere un interessante farmaco di combinazione con i nuovi inibitori per il trattamento dei pazienti con del(17p).