Background

I pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente che falliscono l'obiettivo di raggiungere un adeguato controllo della malattia con regimi contenenti rituximab hanno poche opzioni di trattamento e di conseguenza hanno una prognosi sfavorevole. In questo studio gli Autori hanno voluto testare l'efficacia di obinutuzumab (GA101), un nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 di seconda generazione in associazione a bendamustina in questo setting di pazienti.

Metodi

In questo studio di fase III randomizzato aperto (GADOLIN), pazienti di età ≥18 anni con linfoma non-Hodgkin indolente, CD20 positivo refrattari a rituximab sono stati arruolati in 83 ospedali in 14 stati europei, in Asia e in Nord e Centro America. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1, utilizzando uno schema di stratificazione dinamica a gerarchie, in base al sottoistotipo di linfoma indolente, il tipo di refrattarietà a rituximab, il numero di linee di terapia precedenti e le regioni geografiche di appartenenza, a ricevere una terapia di induzione con obinutuzumab più bendamustina o bendamustina in monoterapia (6 cicli ogni 28 giorni), entrambi i farmaci somministrati per via endovenosa. Nello schema obinutuzumab più bendamustina la dose di obinutuzumab era 1000 mg (giorni 1, 8, e 15, al ciclo 1; giorno 1, dal 2° al 6° ciclo), quella di bendamustina 90 mg/m² al giorno (giorni 1 e 2, per tutti i cicli). Nello schema con bendamustina in monoterapia la dose era di 120 mg/m² al giorno (giorni 1 e 2, per tutti i cicli). I pazienti che al termine dell'induzione non presentavano progressione di malattia venivano avviati a terapia di mantenimento con obinutuzumab alla FLAT-dose di 1000 mg ogni due mesi per due anni. L'obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione in tutti i pazienti randomizzati, la valutazione veniva stabilita da un gruppo di revisori indipendenti allo sponsor dello studio.
Il profilo di sicurezza è stato testato in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno un ciclo di immunochemioterapia. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, numero NCT01059630, e ha terminato l'arruolamento dei pazienti.

Risultati

Tra l’aprile 2010 e il settembre 2014, quando lo studio è stato interrotto dopo una analisi ad interim pre-pianificata, 396 pazienti sono stati assegnati attraverso randomizzazione ai due bracci di trattamento (194 al gruppo obinutuzumab più bendamustina, gruppo A, e 202 a bendamustina in monoterapia, gruppo B ).
Dopo un follow-up mediano di 21,9 mesi (IQR 12,1–31,0) nel gruppo A e 20,3 mesi (9,5–29,7) nel gruppo B, la sopravvivenza libera da progressione era significativamente più lunga nel gruppo A (mediana non raggiunta [95% CI 22,5 mesi non stimabili]) rispetto a quella del gruppo B (14,9 mesi [12,8–16,6]; hazard ratio 0,55 [95% CI 0,40–0,74]; p=0,0001).
Per quanto concerne il profilo di tossicità, gli eventi avversi di grado 3–5 si sono manifestati in 132 (68%) dei 194 pazienti del gruppo A e in 123 (62%) dei 198 pazienti del gruppo B. Gli eventi avversi severi che più frequentemente si sono manifestati sono stati: neutropenia (64 [33%] nel gruppo A vs 52 [26%] del gruppo B, trombocitopenia (21 [11%] vs 32 [16%]), anemia (15 [8%] vs 20 [10%]) e reazioni correlate all'infusione (21 [11%] vs 11 [6%]). Eventi avversi seri si sono manifestati in 74 pazienti del gruppo A (38%) e in 65 pazienti del gruppo B (33%). I decessi dovuti ad eventi avversi si sono registrati in 12 pazienti del gruppo A (6%) e 12 pazienti del gruppo B (6%), rispettivamente. Tre (25%) delle 12 morti del gruppo A e 5 (42%) delle morti del gruppo B erano correlate al trattamento.

Conclusioni

Obinutuzumab associato a bendamustina seguito da un mantenimento con obinutuzumab ha migliorato l'efficacia di bendamustina in monoterapia nei pazienti con linfoma non-Hodgkin indolenti refrattari a rituximab con un profilo di tossicità maneggevole e può essere considerato la nuova opzione terapeutica per i pazienti recidivati o in progressione dopo trattamenti con regimi contenenti rituximab.