Numero speciale di "Impact Factor News” n° 4 - Ottobre 2017
La presenza della mutazione FLT3 (fms related tyrosin kinase 3) è presente in circa il 30% degli adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta e conferisce ai pazienti una cattiva prognosi per maggior rischio di recidiva. Sul NEJM Stone et al. hanno presentato i risultati dello studio RATIFY, uno studio di fase 3 condotto dal gruppo cooperativo CALGB per valutare l’impatto dell’aggiunta alla terapia standard di midostaurina, un inibitore orale multitarget delle tirosin-chinasi, sulla sopravvivenza complessiva delle leucemie mieloidi acute FLT3 mutate.
Materiali e metodi
Lo studio multicentrico ha valutato in 3277 leucemie mieloidi acute, diagnosticate in età compresa tra 18 e 59 anni, la presenza di mutazioni di FLT3. I pazienti con mutazioni di FLT3 venivano randomizzati a ricevere la terapia standard (induzione con daunorubicina ev 60 mg/m2 nei giorni 1-3 e citarabina 200 mg/m2 nei giorni 1-7) più midostaurina 50 mg (360 pazienti) o un placebo (357 pazienti) due volte al giorno nei giorni dall’8 al 22. I pazienti in remissione dopo la terapia di consolidamento ricevevano un mantenimento con midostaurina o placebo. La stratificazione dei pazienti avveniva in base allo stato mutazionale di FLT3: mutazioni puntiformi del dominio TK di FLT3 (TKD) o internal tandem duplication con alto (>0,7) o basso (0,05–0,7) rapporto tra allele mutato e allele wild type. I pazienti potevano essere sottoposti a trapianto allogenico. L’endpoint primario dello studio era l’overall survivall (OS).
Risultati
Sono stati randomizzati 717 pazienti, 360 nel braccio midostaurina e 357 nel braccio placebo. I bracci erano bilanciati rispetto all’età, il sottotipo di mutazione di FLT3, la categoria di rischio citogenetico e la conta, ma non rispetto al sesso: il gruppo trattato con midostaurina conteneva meno donne (51,7 contro 59,4%; p=0,04).
Nel gruppo placebo un maggior numero di pazienti è stato sottoposto a un secondo ciclo di terapia di induzione rispetto al gruppo trattato con il farmaco sperimentale (101 contro 81).
Si è osservato un incremento della OS nel gruppo trattato con midostaurina con una OS mediana di 74,7 verso 25,6 mesi del gruppo placebo (p=0,009 - HR per eventi o decesso 0,78; p=0,002) (Tabella 1).
Il beneficio in termini di OS ed EFS (event-free survival) derivato dall’aggiunta di midostaurina alla chemioterapia convenzionale è stato confermato sia nell’analisi pimaria, comprendente tutti i pazienti in studio, sia dopo censorizzazione dei pazienti sottoposti a trapianto.
Il vantaggio clinico era presente nei tre sottogruppi, indipendentemente dal tipo di mutazione di FLT3 presente (Figura 1). Il tasso di eventi avversi era simile nei due gruppi.
Conclusioni
L’aggiunta dell’inibitore multitarget delle chinasi midostaurina alla chemioterapia standard prolunga in modo significativo l’OS e l’EFS nei giovani adulti affetti da leucemia acuta e mutazione di FLT3, un sottogruppo ad alto rischio che rappresenta circa un quarto della popolazione leucemica. Gli Autori ipotizzano che, dal momento che l’esposizione all’inibitore di FLT3 era relativamente breve (durata mediana del trattamento tre mesi), è probabile che l’effetto principale del farmaco sia la riduzione precoce del carico di malattia.