Obiettivo

L’iperespressione della proteina antiapoptotica BCL (B-cell leukemia/lymphoma)-2 è un evento comune a molti sotto-istotipi di linfoma non-Hodgkin (NHL). In questo lavoro gli Autori hanno riportato i risultati di uno studio di fase 1, in pazienti affetti da NHL per valutare dati di sicurezza, farmacocinetica e di efficacia dell’utilizzo di venetoclax, un potente inibitore selettivo di BCL-2 disponibile per somministrazione orale, in monoterapia.

Pazienti e metodi

In questo studio sono stati inclusi 106 pazienti affetti da NHL recidivato refrattario che hanno assunto venetoclax una volta al giorno fino a progressione o alla comparsa di eventi avversi non accettabili alle dosi target comprese tra 200 e 1200 mg in coorti di dose-escalation e safety expansion. Il trattamento è iniziato con un periodo di tre settimane di incremento di dose per la maggior parte dei pazienti nella coorte di dose-escalation e per tutti i pazienti per la safety expansion.

Risultati

I sotto-istotipi di NHL includevano: linfoma mantellare (MCL, n=28), linfoma follicolare (FL, n=29), linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, n=34), linfoma diffuso a grandi cellule B come trasfomazione Richter di leucemia linfatica cronica a cellule B (n=7), macroglobulinemia di Waldenström (n=4) e linfoma della zona marginale (MZL, n=3). Venetoclax è stato globalmente ben tollerato. Non si sono registrate sindromi da lisi tumorale, anche se alterazioni laboratoristiche da lisi tumorale sono state documentate in tre pazienti. Eventi avversi ricollegabili al trattamento con venetoclax si sono registrati in 103 pazienti (97%), la maggior parte di questi di grado 1-2. Per quanto concerne eventi avversi di grado severo (3-4) sono stati osservati in 59 pazienti (56%); gli eventi avversi ematologici più comuni sono stati: anemia (15%), neutropenia (11%) e trombocitopenia (9%). Per quanto concerne i dati di efficacia, la percentuale di risposte globali è stata del 44% per tutti i pazienti trattati nello studio (Tabella 1). Per quanto concerne la percentuale delle risposte globali dei singoli sotto-istotipi, questa è stata del 75% per il MCL, del 38% per il FL e del 18% per il DLBCL (Tabella 2). La mediana di PFS stimata è stata di sei mesi per tutta la popolazione trattata (per il MCL 14 mesi; per il FL 11 mesi; per il DLBCL un mese) (Figura 1).

Conclusioni

Il trattamento in monoterapia con l’inibitore selettivo di BCL-2, venetoclax, è stato ben tollerato in tutti i pazienti con una differente attività come singolo agente nei vari sotto-istotipi di NHL.
Gli Autori concludono che la dose raccomandata debba essere di 1200 mg al giorno come trattamento con singolo agente nei trial futuri di studio per gli istotipi FL e DLBCL, mentre per il MCL la dose sufficiente a garantire risposte consistenti e durevoli nel tempo è di 800 mg al giorno. Studi di associazione di venetoclax sono in corso con altri agenti chemioterapici e biologici per aumentare il rate di risposte e di durata della risposta.