Introduzione

I pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) recidivata o refrattaria (R/R) o linfoma a piccoli linfociti (SLL) per i quali il trattamento ha fallito sia con l'inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) sia con venetoclax hanno poche opzioni terapeutiche e scarsi risultati in termini di sopravvivenza. Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l'efficacia e la sicurezza di lisocabtagene maraleucel (liso-cel) alla dose raccomandata di fase II in pazienti con LLC o SLL recidivati o refrattari.

Metodi

In questo lavoro viene riportata l'analisi primaria di TRANSCEND CLL 004, uno studio di fase I-II in aperto, a braccio singolo, condotto negli Stati Uniti. Pazienti di età pari o superiore a 18 anni con LLC o SLL R/R ad almeno due precedenti linee terapeutiche, incluso un inibitore di BTK, hanno ricevuto un'infusione endovenosa di liso-cel a uno dei due livelli di dose target: 50 × 10⁶ (livello di dose 1) o 100 × 10⁶ (livello di dose 2, DL2) cellule T positive al recettore dell'antigene chimerico (CAR-T). L'endpoint primario era la risposta completa o la risposta parziale (incluso il recupero incompleto midollare), valutate mediante revisione indipendente secondo i criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) del 2018. Per il disegno dello studio è stato postulato che un minimo di 40 pazienti nell'analisi di efficacia primaria impostata su DL2 (arruolamento stimato di 120 pazienti nell'analisi di efficacia completa impostata su DL2) fornirebbe almeno l'84% di potenza a un livello di significatività unilaterale del 2,5% per rifiutare l'ipotesi nulla per cui la percentuale di pazienti con risposta completa o remissione parziale (intesa come recupero incompleto midollare) è <5%. L’analisi primaria è stata condotta quando almeno 40 pazienti avevano ricevuto liso-cel e i rispondenti avevano avuto almeno sei mesi di follow-up dalla risposta iniziale o avevano avuto progressione della malattia, erano morti o si erano ritirati dallo studio. Gli endpoints secondari erano la durata della risposta, il tempo alla risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza (tipo, frequenza e gravità degli eventi avversi e anomalie di laboratorio). Gli endpoints esplorativi includevano il tasso di malattia minima residua (MRD) non rilevabile nella cinetica midollare e cellulare. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT03331198.

Risultati

Tra il 2 gennaio 2018 e il 16 giugno 2022, 137 pazienti arruolati sono stati sottoposti a leucaferesi in 27 centri negli Stati Uniti. Di questi, 117 pazienti hanno ricevuto liso-cel (età mediana 65 anni [interquartile range, IQR 59–70]; 37 [32%] femmine e 80 [68%] maschi; 99 [85%] bianchi, 5 [4%] neri o afroamericani, 2 [2%] altre razze e 11 [9%] razza sconosciuta; con una mediana di cinque linee precedenti di terapia [IQR 3–7]); tutti i 117 partecipanti erano stati trattati in precedenza con un inibitore di BTK e avevano avuto un fallimento terapeutico. Un sottogruppo di 70 pazienti era inoltre R/R a terapia con venetoclax. Nell'analisi di efficacia primaria impostata su DL2 (n=49), il tasso di risposta completa o remissione (incluso il recupero incompleto del midollo) era statisticamente significativo al 18% (n=9; confidence interval CI 95%: 9–32; p=0,0006). Nei pazienti trattati con liso-cel, la sindrome da rilascio di citochine di grado 3 è stata segnalata in 10 (9%) su 117 pazienti (senza eventi di grado 4 o 5) ed eventi neurologici di grado 3 sono stati segnalati in 21 pazienti (18%; 1 [1%] grado 4, nessun evento di grado 5). Dei 51 decessi inclusi nello studio, 43 si sono verificati dopo l'infusione di liso-cel, di cui 5 dovuti a eventi avversi emergenti dal trattamento (entro 90 giorni dall'infusione di liso-cel). Un decesso è stato correlato al liso-cel (sindrome da attivazione dei macrofagi-linfoistiocitosi emofagocitica).

Conclusioni

È stato dimostrato che una singola infusione di liso-cel induce una risposta completa o una remissione con incompleto recupero midollare in pazienti con LLC o SLL R/R, compresi i pazienti che avevano avuto progressione della malattia con un precedente inibitore di BTK e venetoclax con un profilo di sicurezza accettabile.