Introduzione

I pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) o linfoma a piccoli linfociti (SLL) hanno una ridotta chance di sopravvivenza dopo il fallimento del trattamento con un inibitore covalente della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) e/o con un inibitore di BCL2; per tale motivo, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche. Pirtobrutinib, un inibitore di BTK altamente selettivo e non covalente (reversibile), è stato progettato per ristabilire l’inibizione di BTK in questo subset di pazienti.

Metodi

Gli sperimentatori hanno condotto uno studio di fase I-II in cui pirtobrutinib è stato somministrato in pazienti con LLC o SLL recidivati o refrattari di cui una quota aveva precedentemente ricevuto un inibitore di BTK per valutarne i dati di efficacia e i risultati di sicurezza. L'endpoint primario è stato fissato nella risposta globale (risposta parziale + risposta completa), valutata da un panel di revisori indipendente. Gli endpoints secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza.

Risultati

Un totale di 317 pazienti con LLC o SLL hanno ricevuto pirtobrutinib, inclusi 247 che avevano precedentemente ricevuto un inibitore di BTK. Tra questi 247 pazienti, il numero mediano di precedenti linee terapeutiche era pari a 3 (intervallo: 1–11) e 100 pazienti (40,5%) avevano ricevuto anche un inibitore di BCL2 come venetoclax. La percentuale di pazienti con una risposta globale a pirtobrutinib è stata del 73,3% (confidence interval CI 95%: 67,3–78,7) e la percentuale saliva all’82,2% (CI 95%: 76,8–86,7) quando veniva inclusa nell’analisi la risposta parziale con linfocitosi. La PFS mediana è stata di 19,6 mesi (CI 95%: 16,9–22,1). Tra tutti i 317 pazienti con LLC o SLL che hanno ricevuto pirtobrutinib, gli eventi avversi più comuni sono stati infezioni (71,0%), sanguinamento (42,6%) e neutropenia (32,5%). A una durata mediana del trattamento di 16,5 mesi (intervallo: 0,2–39,9), alcuni eventi avversi tipicamente associati agli inibitori di BTK si sono verificati relativamente di rado, tra cui ipertensione (14,2% dei pazienti), fibrillazione o flutter atriale (3,8%) ed emorragia grave (2,2%). Solo 9 pazienti su 317 (2,8%) hanno interrotto pirtobrutinib a causa di un evento avverso correlato al trattamento.

Conclusioni

In questo studio, pirtobrutinib si è dimostrato efficace in pazienti affetti da LLC o SLL pesantemente pretrattati che avevano ricevuto un inibitore covalente di BTK. Gli eventi avversi più comuni sono stati infezioni, sanguinamento e neutropenia. (Finanziato da Loxo Oncology; numero BRUIN ClinicalTrials.gov, NCT03740529)